新一代SERD赛道竞争激烈！六大巨头并进，不仅口服有效还可入脑！

SERD是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。

罗氏的Giredestrant (GDC-9545)是新一代选择性雌激素受体下调剂（Selective Estrogen Receptor Degrader，SERD）。与氟维司群不同的是，Giredestrant是一种口服给药的非甾体SERD类药物。其I期数据表明，giredestrant作为单一药物或与细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂 （CDK4/6i） 哌柏西利联合使用均具有良好的耐受性和活性。单药giredestrant在先前用氟维司群和/或CDK4/6i 治疗的患者中也显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

在刚刚结束的2021ESMO会议中，Giredestrant用于ER+/HER2-早期乳腺癌新辅助内分泌治疗的coopERA BC研究发布了其最新中期分析结果。

该研究为II期随机、开放标签的临床试验，共入组了202例早期ER+/HER2-绝经后乳腺癌患者（cT1c-cT4a-c,且基线Ki67＞5%），随机分为Giredestrant+哌柏西利组（30mg QDpo d1-28、125mg QDpo d1-14，16周）和阿那曲唑+ 哌柏西利组（1mg QDpo d1-28、125mg QDpo d1-14，16周），两组患者均先接受2周单药内分泌治疗（机会治疗窗）。分层因素包括肿瘤大小（cT1c-2 vs cT3-T4a-c）、Ki67（＜20% vs ≥20%）和PgR状态。主要研究终点为：2周机会治疗窗Ki67变化情况，次要研究终点为治疗2周后细胞周期完全停止率（CCCA）和安全性。

结果显示：治疗2周后，与阿那曲唑相比，

（1）Giredestrant治疗的Ki67平均下降率较高（80% vs 67%，p=0.0222）；

（2）CCCA比例较高（25% vs 5.1%）；

（3）在不同Ki67基线值中，Ki67下降趋势较一致（Ki67＜20%：65% vs 24%；Ki67≥20%：84% vs 71%）；

（4）安全性良好，无3级及以上AE和SAE发生。

与阿那曲唑相比，Giredestrant具有更好的抗肿瘤细胞增殖活性，并且具有较好的安全性。为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗应用于乳腺癌新辅助内分泌治疗提供了新的依据。

礼来在今年的ASCO大会也携一款新型SERD药物LY3484356亮相。LY3484356是一种新型的口服生物利用的SERD，具有纯拮抗特性，可持续抑制ER依赖性基因转录和细胞生长。在进入临床前，LY3484356已显示出良好的疗效和药代动力学(PK)特性，包括ESR1突变体的抗肿瘤活性。在这里，我们介绍了一项正在进行的用于雌激素受体阳性晚期乳腺癌和子宫内膜样癌患者的首次人体1a/b期试验。

截止至2020年11月9日，入组了28例患者(乳腺癌n=24，子宫内膜癌n=4)，剂量为200-1200mgQD。平均年龄为59岁（年龄范围为35-80岁）。乳腺癌患者先前至少接受过≥2线治疗方案，包括内分泌药物氟维司群（46%）、CDK4/6抑制剂（83%）和化疗（33%）。在所有评估剂量中观察到LY3484356暴露的剂量比例增加，t1/2为25-30小时。在起始剂量水平（每天一次200毫克）下，未结合LY3484356的暴露量超过了使用氟维司群的暴露量。在16例可评估的患者中，11例(8例乳腺癌，3例子宫内膜癌)患者达到疾病稳定（SD），5例患者疾病进展（PD）。血浆ctDNA分析表明，突变等位基因频率降低，包括9/12的ESR1突变。

治疗突发性不良事件(TEAEs)主要为1-2级，包括恶心（32%）、疲劳（25%）和腹泻（18%）。唯一与治疗相关的3级AE是腹泻（n=1）。尽管加强了中心心电图监测，但未观察到心动过缓和QTc延长的TEAE。总之，LY3484356QD给药的安全性和PK性能良好，对接受过N线治疗后的ERABC和EEC患者具有初步疗效。

2021年2 月 20 日，阿斯利康的AZD9833 （一款口服雌激素受体拮抗剂SERD）首次在中国获批临床，用于乳腺癌的治疗，目前在全球范围内处于 III 期临床阶段。一项I期研究（SERENA-1）已证明，AZD9833 具有良好的耐受性，并且在单独给药或与 CDK4/6 抑制剂哌柏西利联合给药时具有良好的抗肿瘤特性（Baird 等，SABCS 2020）。

SERENA-1 (NCT03616587) 是一项正在进行的 1 期、开放性研究，针对 ER+ HER2-晚期乳腺癌 (ABC) ，既往接受过≥1 次内分泌治疗和≤2 次化疗后的绝经前和绝经后妇女。截止至2020 年 1 月 20 日，共有60例患者接受了 5 个剂量的治疗（既往治疗中位数为5 (1-9)；既往接受过氟维司群 (Fv) 的患者占82%；既往接受过 CDK4/6i的患者占68%）；25mg QD n=12、75mg QD n=12、150mg QD n=13、300mg QD n=13、450mg QD n=10。AZD9833 暴露在多次给药后与剂量成正比，中位终末 t1/2 为 12 小时。

24 周时的客观缓解率 (ORR) 和临床受益率 (CBR)如下表：

可以看出，AZD9833在300mg时，ORR达20%。

≥10% 的患者经历的治疗相关 AE 为视力障碍（53%；91% G1、6% G2、3% G3）、心动过缓/窦性心动过缓（45%；93% G1、7% G2）、恶心（ 18%；46% G1，55% G2），疲劳（13%；38% G1，63% G2），头晕（10%；83% G1，17% G3）呕吐（10%；50% G1，33%） G2，17% G3）和虚弱（10%；67% G1，33% G2）。三名患者经历了 DLT：G3 QTcF 延长（300 毫克）；G3 呕吐 (450 毫克); 以及 G2 视觉障碍、G2 头痛和 G2 步态障碍的组合（450 毫克）。DLTs随着剂量减少而减少。没有报告 G4 或 5 AE。

在所有剂量组中均观察到 ER 信号通路调节。在发生临床反应并获得配对活检的患者中，测量到 Ki67 降低了98%。AZD9833表现出令人鼓舞的疗效和安全性。在所有剂量水平的 ER+ ABC 女性中都观察到了临床获益和靶点参与的证据，包括用 CDK4/6i 和 Fv 预先治疗的患者以及具有ESR1突变的患者。目前正在计划进行一项比较三种剂量 AZD9833 与 Fv 的疗效和安全性的 2 期研究 (NCT04214288)。

Elacestrant（艾拉司群）是Radius公司研发的一款口服选择性雌激素受体降解剂。2021年1月29日，《临床肿瘤学杂志》在线发表了RAD1901-005的报告结果。

RAD1901-005研究为3+3设计，在elacestrant推荐剂量上（400mg胶囊/片剂）扩增患者人数，以确定安全性和抗肿瘤疗效。该试验共纳入57例HR+晚期乳腺癌内分泌治疗失败的绝经后女性，其中50例患者服用了elacestrant推荐剂量，中位年龄63岁，既往抗癌治疗中位三线，其中CDK4/6抑制剂失败26例（52%）氟维司群失败26例（52%）循环肿瘤基因ESR1突变25例（50%）。

结果显示，在31例可评估的患者中，有6例得到部分缓解（PR），客观缓解率为19.4%；在47例可评估的患者中，临床获益率为42.6%（20例）。elacestrant临床获益与ESR1突变等位基因百分比成反比。没有发生剂量受限毒性反应，大多数不良事件严重程度为1～2级，常见恶心（33.3％），血液甘油三酯增加（25%），血磷减少（25%）。

结果表明，一次400mg的elacestrant安全性可控且对ESR1突变、CDK4/6抑制剂和氟维司群治疗失败的患者有效。目前，elacestrant＋标准内分泌治疗的三期临床研究正在进行，期待它的临床结果可以为更多乳腺癌患者带来福！

EMERALD试验是一项III期随机、开放标签、对照研究，旨在评价elacestrant在二线或三线以单药治疗ER +/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者的疗效及安全性，探索患者以每日一次的口服用药治疗的可行性。

该研究共纳入466例既往接受过一线或二线内分泌治疗及使用过CDK4/6抑制剂的患者，其中包括220例（47%）ESR1突变的肿瘤患者。患者随机接受elacestrant或研究者选择的内分泌药物治疗。研究的主要终点是总体患者人群和ESR1突变患者的PFS。次要终点包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)和持续缓解时间(DOR)。

目前已到达主要临床终点并取得积极的阳性结果，无论是总人群还是ESR1突变亚组人群均可显著延长PFS！

具体数据将在2021年12月的SABCS大会上公布。

Amcenestrant（SAR439859）是一种口服SERD，可与野生型和突变型ER以高亲和力结合，阻断雌二醇结合并在临床前研究中促进高达98%的ER降解。Amcenestrant在ER+/HER2–乳腺癌中与哌柏西利联合使用时显示出良好的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。在2021ESMO大会上报告了更新的数据，包括亚组的抗肿瘤活性。

这项开放标签的 1/2 期研究评估了哌柏西利125 mg（21 天，7 天）+ amcenestrant的剂量递增（C 部分；n = 15；200 和 400 mg QD，28 天周期）和剂量扩展（ D 部分；n = 30；200 mg 推荐的第 2 期剂量）用于 ER+/HER2–乳腺癌患者且先前接受过 ≥ 6 个月的内分泌治疗。

截止 2021 年 3 月，7/8 例 Y537S、D538G、E380Q 或 Y537N 基线 ESR1 突变患者观察到临床获益；3/8 例 D538G 或 E380Q 观察到客观缓解。在具有基线 NGS 数据的 33 名反应可评估患者中：23 名患者具有 wtESR1 + 其他基因组畸变，OR（客观缓解）为 6/23 (26.1%)，CB （临床获益）为 16/23 (69.6%)；在 11/33 的 OR 患者中，8 位患者具有 wtESR1（包括 1 位患者使用氟维司群、PIK3CA 和 PTEN），2 位患者没有畸变；在 5/33 位患有 mESR1 和并发畸变的患者中，2/5 患有 OR，4/5 患有 CB；在没有CB的 9/33 患者中，基因组畸变包括 PIK3CA 和 TP53。

无论 ESR1 突变状态如何，Amcenestrant 联合哌柏西利在 ER+/HER2- 乳腺癌患者中显示出令人鼓舞的 OR 和 CB。

目前正在进行一项前瞻性、随机、双盲的Ⅲ期研究AMEERA-5（NCT04478266），用于比较amcenestrant +哌柏西利与来曲唑 + 哌柏西利对晚期、局部复发或转移性ER+/HER2-BC患者的疗效和安全性。

10月21日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示，先声药业自研乳腺癌创新药SCR-6852胶囊（SIM0270）的临床试验申请（IND）已获得受理。SIM0270为新一代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），拟用于治疗ER+/HER2-型局部晚期或转移性乳腺癌。

SIM0270是先声药业自主研发的新一代口服SERD。它从脑转移未满足的治疗需求出发，在保持现有口服SERD分子各项特性和疗效的情况下，对分子结构进行了差异化创新，使其具有高效的血脑屏障通透性。

在小鼠模型中，SIM0270的脑血比（脑部的药物浓度相对血液的药物浓度的比值），较同类化合物高出4~10倍，表明其可以高效透过血脑屏障，在脑部达到有效药物浓度。在ER+乳腺癌脑原位模型上，SIM0270组小鼠的脑部肿瘤显著缩小，且生存期延长，进一步验证了SIM0270具备未来应用于乳腺癌脑转移患者的潜力。该临床前结果已发表在2021年美国癌症研究协会年会（AACR）上。期待他的临床试验结果~