聚焦ESMO 2021，十三大乳腺癌研究摘要抢先看！

2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2021）将于当地时间9月16日～21日举行。目前，ESMO官网已公布会议日程和相关报告摘要。汝爱小编在此整理了乳腺癌领域的相关摘要，共有13条，文章篇幅较长，请仔细阅读~

氟维司群和依西美坦都是雌激素受体 (ER) 阳性局部晚期或转移性乳腺癌的标准治疗方法。对于辅助非甾体芳香酶抑制剂 (NSAI) 的绝经后 ER+/HER2- 乳腺癌，哪种药物是最佳的一线内分泌单药治疗仍存在争议。

在这项随机、开放标签、多中心、平行组研究中，至少接受过 2 年 NSAI 作为辅助治疗的复发性 ER+/HER2- 晚期乳腺癌绝经后妇女被随机分配接受氟维司群 (n=77)或依西美坦 (n=67)。

结果显示：氟维司群组的中位无进展生存期 (PFS) 为 8.51 个月，依西美坦组为 5.55 个月（P = 0.014，HR = 0.615，95%Cl：0.417∼0.907）。氟维司群的 ORR 为 19.48%，而依西美坦组的 ORR 为 5.97%（P = 0.017）。两组不良事件发生率和严重不良事件发生率无显着差异。且无论 ESR1 状态如何，两组之间的 PFS 均无显着差异。

Amcenestrant(SAR439859)是一种优化的口服 SERD，在ER+/HER2–乳腺癌中与哌柏西利联合使用时显示出良好的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。在这里，我们报告了更新的数据，包括亚组的抗肿瘤活性。

这项开放标签的 1/2 期研究评估了哌柏西利125 mg（21 天，7 天）+ amcenestrant的剂量递增（C 部分；n = 15；200 和 400 mg QD，28 天周期）和剂量扩展（ D 部分；n = 30；200 mg 推荐的第 2 期剂量）用于 ER+/HER2–乳腺癌患者且先前接受过 ≥ 6 个月的内分泌治疗。

截止 2021 年 3 月，7/8 例 Y537S、D538G、E380Q 或 Y537N 基线 ESR1 突变患者观察到临床获益；3/8 例 D538G 或 E380Q 观察到客观缓解。在具有基线 NGS 数据的 33 名反应可评估患者中：23 名患者具有 wtESR1 + 其他基因组畸变，OR（客观缓解）为 6/23 (26.1%)，CB （临床获益）为 16/23 (69.6%)；在 11/33 的 OR 患者中，8 位患者具有 wtESR1（包括 1 位患者使用氟维司群、PIK3CA 和 PTEN），2 位患者没有畸变；在 5/33 位患有 mESR1 和并发畸变的患者中，2/5 患有 OR，4/5 患有 CB；在没有CB的 9/33 患者中，基因组畸变包括 PIK3CA 和 TP53。

无论 ESR1 突变状态如何，Amcenestrant 联合哌柏西利在 ER+/HER2- 乳腺癌患者中显示出令人鼓舞的 OR 和 CB。

BOLERO-5 是一项由中国学者发起的随机、双盲、安慰剂对照的 II 期试验，旨在对比依维莫司（10 mg qd）或安慰剂（PBO）与依西美坦（25 mg qd）。主要终点是每个研究者评估的 PFS。关键次要终点包括盲法独立审查委员会 (BIRC) 的 PFS、总体反应率 (ORR)、临床受益率 (CBR) 和安全性。

总共 159 名患者被随机分配到依维莫司+依西美坦组（n = 80）或安慰剂组（n = 79）。根据研究者评估，依维莫司+依西美坦将中位 PFS 延长了 5.4 个月（HR 0.52；90% CI, 0.38, 0.71），在 BIRC 评估后观察到类似的结果，中位 PFS 延长了 4.3 个月（HR 0.46；90% CI，0.32，0.67）。依维莫司+依西美坦治疗改善了患者 ORR（8.8% [90% CI, 4.2, 15.8] vs 1.3% [90% CI, 0.1, 5.9]）和 CBR（35.0% [90% CI, 26.1, 44.7] vs 16.5% [ 90% CI, 10.0, 24.9])。在 BOLERO-5 研究中没有发现新的安全性信号，中国患者治疗相关不良事件的发生率与两种药物的安全性一致。

早期 ER+/HER2+乳腺癌的辅助全身治疗包括化疗 (ChT)、一年的抗HER2治疗和至少五年的激素治疗(HT)。在这里，我们探讨了降级辅助治疗对早期 ER+/HER2+乳腺癌结局的影响。

本研究回顾性纳入了 2006 年至 2016 年在卢布尔雅那肿瘤研究所接受辅助全身治疗的所有 ER+（IHC ≥ 1%）和 HER2+（IHC3+ 和/或 FISH 比率≥ 2.0）的早期乳腺癌女性患者共292 名。随访长达 10 年（中位时间 6.6 年），有58 名（19.9%）患者发生死亡或远处复发。5 年和 10 年的估计 DDFS 分别为 86% 和 74%。共有 84 名 (28.9%)、92 名 (31.5%) 和 45 名 (15.4%) 患者未接受辅助性 ChT，未接受曲妥珠单抗治疗或治疗时间小于 1 年，并且过早停用 HT（即降级治疗）。

结果显示：HT（HR 4.44；p<0.001）和曲妥珠单抗（HR 3.42；p=0.02）的降级对 DDFS 有显著的不利影响。相比之下，降级 ChT 对 DDFS 的影响不明显（HR 1.15；p=0.78）。

在 MORPHEUS研究中，在局部晚期或转移性 HR+ 乳腺癌 (NCT03280563) 患者中对HDAC 抑制剂恩提诺特+ T药进行了测试。恩提诺特可以抑制免疫抑制细胞，因此具有提高T药功效的潜力。

符合条件的 2L/3L HR+ 化疗初治乳腺癌和先前接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者被随机分配到 T药（1200 mg IV q3w）+恩提诺特（5 mg 口服第 1、8、15 天）组或氟维司群组（对照组）。主要终点是总体反应率（ORR）。无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）是次要终点。

结果显示：共有15 名患者被随机分配至恩提诺特+ T药组，14 名患者被随机分配至氟维司群组。对所有患者进行了≥18 周的随访（数据截止日期：2020 年 6 月 18 日）。确认的 ORR 分别为 6.7% (95% CI: 0.17, 31.95) 和 0% (95% CI: 0, 23.16)。恩提诺特+ T药组的反应持续时间为 2.5 个月（对照 N/A）。中位 PFS 分别为 1.8 个月（95% CI：1.5、3.6）和 1.8 个月（95% CI：1.5、2.7）。

安全性方面：分别有 40.0% 和 21.4% 的患者发生 Gr 3/4 AE；没有发生 Gr 5 AE；有26.7% 和 14.3% 的患者发生严重 AE (SAE)。

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Trastuzumab emtansine (T-DM1) 在治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌方面显示出极大的有效性，但 T-DM1 进展后的治疗仍存在争议。在这里，我们报告了基于酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 治疗 T-DM1 耐药 HER2 阳性转移性乳腺癌的真实世界数据。

2019年8月至2021年4月，江苏省医院48例HER2阳性转移性乳腺癌患者在T-DM1进展后接受了基于TKIs的治疗。46 名（95.8%）患者接受了联合治疗，包括 TKI 加卡培他滨、长春瑞滨或曲妥珠单抗。2 名 (4.2%) 患者单独接受 TKI。中位无进展生存期 (PFS) 为 10.5 个月 (95% CI 5.432-15.568)，客观缓解率 (ORR) 为 17.4%，临床受益率 (CBR) 为 73.9%。对于有脑转移的患者 (n=11)，中位 PFS 为 10.5 个月 (95%CI 7.406-13.594)，颅内 ORR 为 27.3%。拉帕替尼 (n=32) 和吡罗替尼 (n=16) 组之间没有观察到差异（8.0 个月与 13.3 个月，P=0.243）。

最常见的不良事件是手足综合征（11, 22.9%）和血小板减少症（10, 20.8%）。

在 ExteNET 试验的这项探索性分析中，研究者们测试了在高复发风险乳腺癌患者中完成曲妥珠单抗辅助治疗后继续使用来那替尼 1 年的疗效。

在最初由 ExteNET 招募的 1334 名 HER2+/HR+ BC 患者中，1056 名（79%）根据基线疾病特征符合高危条件。与安慰剂相比，来那替尼将 2 年 iDFS 的相对风险降低了 48%（HR 0.52，95%CI 0.32-0.84）。5 年 iDFS 分析证实了这一优势，减少了 39%（HR 0.61，95%CI 0.42-0.88）。值得注意的是，在两个终点均未观察到风险类别、激素受体状态和来那替尼使用之间的显著相互作用，这表明高风险患者获得的益处与整个 ExteNET 研究人群获得的益处相似。

EMILIA 是一项随机、开放标签、3 期研究，比较了 T-DM1（3.6 mg/kg IV q3w）与卡培他滨（C；1000 mg/m 2 po bid，第 1-14 天，q3w）+拉帕替尼（L；1250 毫克/天 po qd）用于 HT 预处理的 HER2 阳性、LA/MBC 患者。

来自韩国、台湾、新加坡、香港和菲律宾的 76 名和 82 名患者分别随机接受 CL 和 T-DM1（75 名和 80 名可评估安全性）。在中位随访 13 个月时，CL 与 T-DM1 的中位 PFS 分别为 6.9 和 9.3 个月（HR，0.72；95% CI：0.48–1.06）。CL 和 T-DM1 的客观缓解率分别为 38.7%（95% CI：26.7–51.9）和 44.4%（95% CI：31.9–57.5），中位缓解持续时间为 6.9 和 9.6个月。在第二次中期分析中，中位随访时间为 19 个月，CL 与 T-DM1 的中位 OS 分别为 22.7 和 34.3 个月（HR，0.43；95% CI：0.24–0.77）。亚洲亚组 G3-G4 血小板减少症增加，其他方面的安全性相似。

基于曲妥珠单抗和化疗是新辅助治疗HER2+ 乳腺癌 (BC) 的标准方案。由于曲妥珠单抗和蒽环类药物的心脏毒性，临床上一般避免联合使用。与传统的蒽环类药物相比，聚乙二醇化脂质体阿霉素 (PLD) 的心脏毒性较小。在这里，我们进行了这项前瞻性研究，以评估 PLD (A) + 多西他赛 (T) + 曲妥珠单抗 (H) 在 HER2+ BC新辅助治疗中的疗效和安全性。

在 50 名符合条件的患者中，中位年龄为 51 岁（范围 44-56）。21 名患者 (42%) 为激素受体阴性 (HR-)，29 名 (58%) 为 HR+。25 (50%) 名患者处于 II 期，25 (50%) 名患者处于 III 期。

结果显示完全病理完全缓解率（tpCR）为 48% (24/50) [95% CI，33.7% 至 62.6%]，乳腺病理完全缓解率（bpCR）为 60% (30/50) [95% CI，45.2% 至 73.6%]。当按 HR 分层时，tpCR HR 组为 57.1% (12/21) [95% CI，34.0% 至 78.2%]，bpCR 为 76.2% (16/21) [95%CI，52.8% 至 91.8%]。而在 HR+ 患者中，tpCR 和 bpCR 分别为 41.4% (12/29) [95%CI，23.5% 至 61.1%] 和 48.3% (14/29) [95%CI，29.4% 至 67.5%]。与 HR+ 患者相比，HR-患者的 bpCR 显著更高 (p=0.047)。

最常见的 3/4 级 AE 是手足综合征 (12.0%)、白细胞减少 (12.0%)、间质性肺炎 (10%) 和口腔粘膜炎 (8.0%)。1例患者死于4级间质性肺炎。9 名患者左心室射血分数（LVEF）下降，但未降至 50% 以下，最终恢复。未发生充血性心力衰竭。

吡罗替尼是一种新型口服、不可逆泛 ErbB 受体酪氨酸激酶抑制剂，靶向人表皮生长因子受体 (HER) 1、HER2 和 HER4。在TCH（曲妥珠单抗、多西他赛、卡铂）方案中加入吡罗替尼是否能给2个TCH新辅助周期后的无反应者带来益处尚不清楚。这项前瞻性、开放标签、多中心研究 (NCT03847818) 探讨了新辅助吡罗替尼 + TCH 在早期或局部晚期 HER2 阳性乳腺癌患者中的疗效和安全性，这些患者在 TCH 的 2 个新辅助周期后没有反应。

患者首先接受 2 个周期的 TCH（多西他赛：75 mg/m 2每 3 周；卡铂：曲线下面积 5；曲妥珠单抗：8 mg/kg 负荷剂量，然后每 3 周 6 mg/kg），然后完全/部分反应持续 4 个周期的 TCH（队列 A）。2 个周期的 TCH 后无反应者接受 4 个周期的 TCH（队列 B）或吡罗替尼（每天一次口服 400 毫克）+ TCH（队列 C）。主要终点是达到总病理完全缓解（tpCR、ypT0/is、ypN0）的患者比例。

结果显示：2018年12月至2020年12月，共66例患者入组并完成新辅助治疗和手术，其中A队列30例，B队列10例，C队列26例，TpCR率以C队列最高（34.6%)，其次是队列 A 中的 30.0% 和队列 B 中的 10.0%。队列 C 中最常见的 3-4 级不良事件是腹泻 (40.3%)、呕吐 (25.2%) 和中性粒细胞减少 (7.5%)。没有观察到治疗相关的死亡。

对于 HER2 阳性 (+) 原发性乳腺癌，与单次阻断相比，HER2 的双重阻断有望提高病理完全缓解 (pCR) 率。

这是一项随机 II 期、五组研究（试验编号：UMIN000007576），用于评估拉帕替尼和曲妥珠单抗（6 周），随后拉帕替尼和曲妥珠单抗加每周紫杉醇（12 周）联合/不联合长期抗 HER2 的疗效和安全性化疗前的治疗（18 周 vs. 6 周），以及在 HER2+ 原发性乳腺癌患者中进行或不进行内分泌治疗。手术后，患者接受以蒽环类药物为主的治疗方案。

结果显示：5 年 DFS 为 87.8%（95%CI，82.5-91.6）；有 CpCRypN0 的患者比没有 CpCRypN0 的患者更高（91.7% 对 85.1%；p=0.0387）。在非 pCR 患者中，35 名 ER- 患者中的 9 名和 78 名 ER+ 患者中的 11 名证实了 G2b（定义为仅在切除的乳腺组织中确认的局灶性浸润性肿瘤残留；接近 pCR）；在 20 名 G2b 患者中未观察到生存事件。48% 的患者接受了蒽环类辅助治疗；有和没有辅助蒽环类药物的患者的 5 年 DDFS 相似。4例（3例T3N1）有脑转移；其中 2 人已达到 CpCRypN0 并省略了辅助蒽环类药物。

在新辅助治疗后出现 CpCRypN0 的患者中观察到良好的预后，包括那些接近 pCR 的患者。CpCRypN0患者可考虑省略蒽环类辅助治疗，但需考虑脑转移风险。

在这项 2 期研究中，符合条件的患者年龄在 18 至 60 岁之间，以前未接受过治疗的早期三阴性乳腺癌，并且东部肿瘤合作小组的体能状态为 0-1。患者接受了 6 个周期的卡瑞利珠单抗（200 mg，每 3 周一次）加白蛋白结合型紫杉醇（125 mg/m 2，第 1、8 和 15 天）和表柔比星（75 mg/m 2，每 3 周一次），其次是手术。主要终点是总 pCR (tpCR; ypT0/is, ypN0) 率。使用 Simon 的两阶段设计，9 名患者中有 4 名需要在第一阶段达到 tpCR，预定 tpCR 率为 55%，然后才能进入第二阶段。该研究共需要 39 名参与者。

9 名患者中有 8 名在第一阶段达到了 tpCR，达到了第二阶段的阈值。2020年1月至2021年4月，共入组25例患者，15例新辅助治疗完成后接受手术。在 86.7% (13/15) 的患者中观察到 tpCR，并且试验累积正在进行中。最常见的 3 级或 4 级治疗相关不良事件是白细胞减少症 (68%)、中性粒细胞减少症 (40%) 和贫血 (16%)。没有发生与治疗相关的死亡。

LIV-1 在乳腺癌中高度表达。Ladiratuzumab vedotin (LV) 是一种研究性抗 LIV-1 抗体药物偶联物，具有与单甲基 auristatin E (MMAE) 偶联的蛋白酶可切割接头。每 3 周 (q3w) 给予 LV 2.5 mg/kg 通常耐受性良好，并且在预先治疗的转移性三阴性乳腺癌 (mTNBC) 患者中显示出令人鼓舞的疗效。

SGNLVA-001 (NCT01969643) 是一项正在进行的、多部分、开放标签的研究，旨在研究 LV 在转移性乳腺癌 (mBC) 患者中的安全性和有效性。E 部分从 LV 1.0 mg/kg q1w 开始评估了 LV q1w 的升级和扩张。纳入一线 (1L) 或二线 (2L) 内分泌治疗难治性激素受体阳性 (HR+)/HER2 阴性 (HER2-) mBC 或 2L mTNBC 的患者。

截至 2021 年 3 月 19 日，E 部分中有 81 名患者接受治疗（中位年龄 55 岁，女性 100%，ECOG-0 62%，亚型：mTNBC 49%，HR+/HER2-51%）。在接受 LV 1.25 mg/kg 的 29 名 2L mTNBC 患者中，确认的客观缓解率为 28%（95% CI：13, 47）。

LV 1.0、1.25 或 1.5 mg/kg q1w 均未发生剂量限制性毒性。在 LV 1.5 mg/kg 时，9 名患者中有 6 名报告了中性粒细胞减少症（66%；1 名 1 级、1 名 2 级、1 名 3 级和 3 名 4 级）。随后的登记仅在 LV 1.25 mg/kg 队列中继续。使用 LV 1.25 mg/kg q1w (n=52) 观察到的最常见的治疗紧急不良事件 (TEAE) 是恶心 (60%)、疲劳 (58%)、周围感觉神经病变 (54%)、食欲下降 (44%)和便秘 (39%)。最常见的≥ 3 级 TEAE 是中性粒细胞减少 (21%)、疲劳 (14%) 和高血糖、低钾血症和低磷血症（各 12%）。最常见的严重不良事件是肺炎 (6%) 和腹痛 (4%)。