上市乳腺癌新药三期临床失利！敢问路在何方？

昨日，Macrogenics公司正式宣布其乳腺癌新药马格妥昔单抗（margetuximab-cmkb）的三期临床SOPHIA的最终OS结果：马格妥昔单抗联合化疗相比于曲妥珠单抗联合化疗，未能显著改善OS。

马格妥昔单抗（margetuximab-cmkb）与曲妥珠单抗（赫赛汀）最大的不同之处在于：马格妥昔单抗的IgG1 Fc区经过Fc基因工程对F243L/R292P/Y300L/L235V/P396L这五个位点突变进行改造，从而提高对NK细胞CD16A FcγRIIIA的亲和力；在先天免疫系统的抗体依赖细胞毒性（ADCC）中，降低对免疫效应细胞（NK细胞和巨噬细胞）CD32B FcγRIIB的亲和力，从而增强ADCC的活性。

仅改变了几个氨基酸却造成了如此截然不同的结果！ADCC的增强并未取得理想成果，再加上HER2 ADC的兴起，马格妥昔单抗的前途再次渺茫。

SOPHIA 是一项随机、开放标签的III期临床研究（NCT02492711），旨在评估马格妥昔单抗联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗用于既往经过抗HER2治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。所有入组的536例患者均曾接受过曲妥珠单抗治疗，除一名患者外，所有患者先前也接受过帕妥珠单抗治疗，91％的患者曾接受过恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗。

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入组的536例患者（中位年龄56岁，范围27～86岁），按1∶1随机分为2组，给予随机分组前由研究者选择的化疗方案＋马格妥昔单抗（266例，每3周15mg/kg）或曲妥珠单抗（270例，每3周6mg/kg，首次8mg/kg）。

截至2018年10月10日，中位随访2.8个月，马格妥昔单抗与曲妥珠单抗相比结果显示：马格妥昔单抗组的中位PFS为5.8个月（95％CI：5.5～7.0），曲妥珠对照组为4.9个月（95％CI：4.2～5.6）；马格妥昔单抗组ORR为22％（95％CI：17～27），中位DOR为6.1个月（95％CI：4.1～9.1），而曲妥珠对照组的ORR为16％（95％CI：12～20），中位DOR为6.0个月（95％CI：4.0～6.9）。

截至2019年9月10日，中位随访15.6个月，进行第二次计划中期分析，马格妥昔单抗与曲妥珠单抗相比结果显示：马格妥昔单抗组OS为21.6个月（95%CI：18.86～24.05），对照曲妥珠组OS为19.8个月（95%CI：17.54～22.28）；马格妥昔单抗组总死亡事件131例，对照曲妥珠组总死亡事件139例；总死亡风险减少11%。

基于第二次中期分析结果，2020年12月17日，FDA批准其抗HER2单克隆抗体马格妥昔单抗margetuximab-cmkb上市，与化疗联合使用，用于接受过两种或两种以上抗HER2方案(至少一种用于转移性疾病)的转移性HER2阳性乳腺癌成年患者的治疗。

2021年9月7日，Macrogenics宣布SOPHIA错过OS终点。马格妥昔单抗联合化疗相比于曲妥珠单抗联合化疗，未能显著改善OS，HR=0.95，p值为0.62。亚组分析也基本都未达到统计显著差异。其中CD16A V/V亚组，实验组OS数据反而不如对照组，HR=1.77，p值为0.04。

马格妥昔单抗联合化疗最常见的不良反应（>10％）是：疲劳，乏力，恶心，腹泻，呕吐，便秘，头痛，发热，脱发，腹痛，周围神经病，关节痛，肌痛，咳嗽，食欲不振，呼吸困难，与输液相关的反应，手足综合征和四肢疼痛。

马格妥昔单抗这次的失利给HER2单抗的前途打上了一个问号。FC工程、ADCC增强究竟能否为患者带来获益也不得而知。HER2 ADC已更新到了第二代，HER2双抗也还在路上，FDA又会做出何种抉择，HER2领域谁能一统天下，时间会给我们答案。