新一代PARP抑制剂挑战早期乳腺癌，单药疗效堪比化疗，称“最强王者”！

目前，已经上市PARP抑制剂有奥拉帕利、瑞卡帕利、尼拉帕利以及他唑帕尼。其中获批乳腺癌适应症的除了最早上市的用于晚期乳腺癌的奥拉帕利，还有一款PARP抑制剂针对gBRCA突变的乳腺癌，就是辉瑞开发的他唑帕尼Talazoparib，号称新一代“最强”PARP抑制剂。

Talazoparib 是由辉瑞公司研发的FDA批准的第4款PARP抑制剂。该项试验入组431名的携带BRCA1/2胚系突变的晚期乳腺癌患者，按照2：1随机分组接受Talazoparib或标准单药化疗（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）。

Talazoparib组的中位无进展生存期（PFS）显著长于标准化疗组8.6个月 VS 5.6个月(HR 0.54; 95% CI; p<0.001)PFS延长化疗组整整3个月，下调了46%的疾病进展风险，且具有明确统计学差异，成为当之无愧的最强PRAP抑制剂；

Talazoparib组的中位总生存期(OS)为22.3个月，长于标准化疗组的19.5个月；客观反应率同样显著高于标准化疗组(62.6% vs. 27.2%; 95% CI;P<0.001)，几乎是化疗组的两倍多。

Talazoparib组和化疗组试验相关严重副作用发生率均为9%，主要症状分别为贫血和中性粒细胞减少；两组常见的血液副作用发生率分别为55%（主要是贫血）和38%（主要是中性粒细胞减少）；两组3-4级严重副反应事件（AEs）的发生率分别为 26%和25%。

在一项开放标签、多中心、单臂、2 期 NEOTALA 试验 (NCT03499353) 中对早期胚系突变HER2-乳腺癌进行新辅助治疗。入组T＞1.5cm，N0-3M0患者，Talazoparib常规剂量为１mg（中度肾功能损伤0.75mg），每日口服一次，完成24周新辅助治疗后进行手术。主要研究终点为独立中心评估（ICR）的病理完全缓解率（pCR），次要研究终点为研究者评估（INV）的pCR以及残余肿瘤负荷（RCB）。

结果显示，在可评估人群 (n = 48) 中，单药 talazoparib 的 pCR 率为 45.8%（80% CI，36.42%-55.22%），在意向治疗 (ITT) 分析人群 (n = 61) 中为 49.2% (80% CI, 40.97%-57.39%)。

报告治疗相关不良反应：1级27.9%，2级23%，3级45.9%，4级1.6%。其中最严重的是乏力、恶心和脱发。

由于三阴乳腺癌（TNBC）ER、PR和HER2三者皆为阴性的特殊性，因此，除了化疗外，医生会安排三阴乳腺癌患者进行基因检测看是否属于基因突变型乳腺癌，再针对特有的靶点进行治疗。

gBRCA1/2突变是乳腺癌中常出现的一种基因突变，约有5%-10%的乳腺癌患者携带有胚系gBRAC1/2基因突变，BRCA1突变导致的乳腺癌大部分为三阴性乳腺癌（70%），而BRCA2突变更可能导致雌激素受体阳性乳腺癌（70%）。携带BRCA1/2等同源重组修复相关基因的有害突变的细胞，其同源重组功能缺陷，导致基因组损伤累积突变而癌变，肿瘤细胞快速增殖过程中可容忍BRCA缺陷导致的基因组错误，进而快速增殖，且肿瘤细胞通过 PARP途径，作为修复补偿通路，维持肿瘤细胞基因组相对稳定性。

PARP抑制剂阻断该修复通路后， DNA损伤累积过量，影响到细胞的基本生命活动，最终导致肿瘤细胞死亡，这一过程称为合成致死效应。

共飨时下，展望未来，期待2021年PARP抑制剂为乳癌带来的更多突破！