晚期乳腺癌患者的治疗目标是延长总生存期（OS），并兼顾生活质量。尽管尚无头对头临床研究比较T-DM1和吡咯替尼+卡培他滨作为二线治疗的疗效差异，但是OS作为肿瘤临床试验中疗效评估的金标准，能有效评估治疗组患者的生存时间相比对照组的延长程度[1]。EMILIA研究中T-DM1较拉帕替尼+卡培他滨显著延长HER2阳性晚期乳腺癌患者的OS近6个月。从目前的研究数据来看，T-DM1二线治疗更能实现患者的长生存目标。并且，目前T-DM1已经在中国获批HER2阳性晚期乳腺癌适应证，将惠及更多中国患者。
HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗领域，
OS获益亟待突破
孙涛教授指出，乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2020年WHO数据[2]显示，我国女性新发乳腺癌病例约41.6万余例，死亡病例约11.7万余例。且有数据[3]显示，在每年新发乳腺癌病例中，约3%-10%的患者在确诊时即有远处转移。早期患者中约有30%可发展为晚期乳腺癌。晚期乳腺癌患者的5年生存率仅为20%，总体中位生存时间为2-3年。《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》[3]指出晚期乳腺癌虽难以治愈，但可通过研发新型治疗药物、优化治疗模式等方法来缓解患者的临床症状，改善患者的生活质量，进一步延长患者的生存时间，以期达到长期带瘤生存的目的。2021年美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南[4]也指出IV期或复发晚期乳腺癌治疗的目的不是治愈，而是延长生存和提高生活质量。
对此，孙涛教授进一步表示，临床试验的各个研究终点中，OS是评估治疗组患者的生存时间相比对照组的延长程度，是肿瘤临床试验中疗效评估的金标准，而无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等仅作为替代终点[1]。因此晚期乳腺癌患者的治疗目标是延长OS，并兼顾生活质量。
大约20%的乳腺癌中存在HER2基因扩增或HER2受体过表达，这类乳腺癌患者的生存期会显著缩短。针对HER2阳性晚期乳腺癌，曲妥珠单抗联合化疗以及曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗再联合化疗的方案一线治疗能显著提高患者的PFS和OS。然而，使用过这些药物后，很少有治疗方案在二线或后线治疗中表现出显著的生存获益，尤其在OS方面，更是存在巨大未被满足的治疗需求[5,6]。
T-DM1助力HER2阳性晚期乳腺癌治疗目标的实现
T-DM1具有独到的结构设计和作用机制，奠定HER2阳性乳腺癌治疗获益的疗效基础
T-DM1由曲妥珠单抗、细胞毒药物DM1通过硫醚连接子偶联而成，具有靶向性和细胞毒杀伤双重抗肿瘤作用，是首个应用于实体瘤的抗体药物偶联物（ADC）。其独到之处在于：一方面由于其稳定的连接子部分，T-DM1被HER2阳性肿瘤细胞内化后再释放DM1，较大程度降低DM1的全身性暴露，将不良反应减轻到最小；另一方面T-DM1的抗肿瘤作用不完全依赖于HER2下游信号通路，可以克服由于信号通路异常所致的曲妥珠单抗耐药[7,8]。
临床前研究发现，T-DM1对HER2阳性乳腺癌细胞的抑制增殖作用优于曲妥珠单抗以及设计的其他ADC药物，并且对曲妥珠单抗和拉帕替尼均耐药的细胞仍有抗肿瘤活性。其Ⅰ期和Ⅱ期临床研究结果同样提示，即使是复发转移多线治疗后，以及两种抗HER2靶向治疗失败后，T-DM1仍可能有效，且耐受性良好。其关键Ⅲ期研究更是证实T-DM1是目前唯一能为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗带来OS获益的靶向治疗方案[7,8]。
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T-DM1二线治疗OS获益显著，且同步保障患者生活质量
EMILIA研究是一项国际多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，对比了T-DM1与拉帕替尼+卡培他滨用于既往接受曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗的HER2阳性局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌（MBC）患者的疗效和安全性，共有991例患者按照1:1的比例被随机分配至T-DM1组（n=495）或对照组（n=496）。结果显示，与拉帕替尼联合卡培他滨组相比，T-DM1组的中位PFS（9.6个月 vs 6.4个月, HR=0.650，P<0.001）显著改善，PFS亚组分析显示二线或后线使用T-DM1仍可获益。
孙涛教授强调，更值得一提的是，中位OS也有显著延长（30.9个月 vs 25.1个月，HR=0.682，P=0.0006），OS亚组分析显示二线或后线使用T-DM1仍可获益。且第2次期中分析OS后，496例拉帕替尼+卡培他滨组患者中，136例（27%）患者交叉换组至T-DM1组，尽管研究允许交叉，但T-DM1组患者OS仍有显著获益（29.9个月 vs 24.6个月，HR=0.69，95% CI：0.59-0.82），实属不易。并且，在亚洲亚组患者中，OS（34.3个月 vs 22.7个月，HR=0.428，95% CI：0.238-0.787）显著延长[5,6]。
图1. EMILIA研究OS获益结果
图2. EMILIA研究允许交叉治疗，患者OS获益结果
不仅如此，针对乳腺癌伴脑转移这类治疗棘手的患者人群，T-DM1在OS获益方面表现依然亮眼。EMILIA探索性分析[9]表明，T-DM1单药治疗乳腺癌伴脑转移患者，OS长达26.8个月，较拉帕替尼+卡培他滨显著延长超1倍，降低死亡风险达61.8%。此外，EMILIA研究生物标志物分析[10]显示，T-DM1的独特作用机制可以克服PIK3CA突变、PTEN蛋白缺失影响，OS获益优于拉帕替尼+卡培他滨。在安全性方面，以上研究中T-DM1的不良反应发生率较拉帕替尼+卡培他滨组低，患者的总体耐受性良好。
孙涛教授进一步指出，除了显著的OS获益，生活质量同样值得关注。EMILIA研究的患者报告结局(PRO)数据[11]显示，与拉帕替尼+卡培他滨相比，T-DM1组症状恶化时间延迟(7.1个月 vs. 4.6个月，HR=0.796，P=0.0121)，并且55.3%的患者临床症状较基线显著改善。尽管两组的基线水平相似，但在使用拉帕替尼+卡培他滨期间，报告腹泻症状的患者数量增加了1.5-2倍，而T-DM1组仍接近基线水平，这些数据表明T-DM1相比拉帕替尼+卡培他滨，耐受性更好，患者的生活质量更加有保障。
图3. EMILIA研究的PRO数据，患者症状恶化时间
HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗领域，T-DM1是目前唯一有OS获益的靶向治疗方案
孙涛教授指出，凭借EMILIA研究的优异表现，T-DM1成为国际公认的HER2阳性晚期乳腺癌的标准二线治疗药物。而在国内，除了T-DM1，吡咯替尼也获得指南的优先推荐。
吡咯替尼的获批基于一项对比吡咯替尼+卡培他滨与拉帕替尼+卡培他滨治疗既往使用过紫杉烷类、蒽环类和/或曲妥珠单抗的HER2阳性复发或转移性乳腺癌患者疗效与安全性的II期临床研究[12]，其结果表明，尽管吡咯替尼组对比拉帕替尼组可以显著提高患者的客观缓解率（ORR，78.5% vs 57.1%，p=0.01）和中位PFS（18.1 vs 7.0，P<0.001）。在其Ⅲ期临床研究中也有同样的结果，PHENIX研究[13]中，与安慰剂+卡培他滨相比，吡咯替尼+卡培他滨可显著延长既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性MBC患者的中位PFS（11.1 vs 4.1个月，P<0.001），ORR获益也有所提高（68.6% vs 16.0%，P<0.001）。Ⅲ期PHOEBE研究[14]结果也显示，与拉帕替尼+卡培他滨相比，吡咯替尼+卡培他滨也可显著改善既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性MBC患者的中位PFS (12.5 vs. 6.8个月，p<0.0001)和ORR（67% vs 52%），OS有待长期随访的结果。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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