FDA认定抗癌新药 III 期临床爆阴？！乳腺癌内分泌治疗耐药究竟该怎么办？

晚期乳腺癌患者内分泌治疗耐药目前仍然是一个亟待解决的临床问题。ENCORE301 II期研究报告显示，当恩替诺特（Entinostat）与依西美坦联合用于绝经后雌激素受体阳性且非甾体芳香酶抑制剂（NSAIs）治疗后进展的乳腺癌患者时，可延长其无进展生存期与总生存期。近日，一项关于恩替诺特的III 期研究结果发表在美国肿瘤学杂志《Journal of Clinical Oncology》上。

E2112 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究，招募AI治疗进展的晚期HR阳性、HER2 阴性的乳腺癌，男性和女性均可入组。受试者被随机分配到依西美坦 （25 mg，每日一次）联合恩替诺特（5 mg，每周一次口服） (简称EE方案) 或依西美坦联合安慰剂 (EP)。主要终点是PFS 和 OS。

结果显示，共入组608名患者（2014年3月至2018年10月），60%患有内脏疾病，84%在转移性非甾体类 AI 后进展。mPFS为3.3个月vs 3.1个月（风险比= 0.87；95% CI，0.67-1.13；P = 0.30）。mOS为23.4个月 vs 21.7个月（风险比=0.99；95% CI，0.82-1.21；P= .94）。客观反应率为 5.8% (EE)和5.6% (EP)。药效学分析证实了恩替诺特治疗患者的靶标抑制。

安全性方面，EE 组最常见的3级和4级不良事件包括中性粒细胞减少 (20%)、低磷血症 (14%)、贫血 (8%)、白细胞减少 (6%)、疲劳 (4%)、腹泻 (4%) 和血小板减少症（3%）。

近年来，科学家们通过对内分泌治疗耐药机制的研究，为克服内分泌耐药提供重要思路。研究显示，原发性耐药可能与ER缺失、ER基因突变以及协同刺激因子表达有关。而生长因子受体通路活化，细胞周期蛋白激酶(CDK)信号通路活化和肿瘤微环境改变是继发性内分泌耐药的主要机制。目前，已经有多个靶向治疗新药的临床研究在克服内分泌耐药上取得成功，让我们一起来看看吧~

编码ER的基因ESR1发生突变后可以使ER不依赖雌激素而发生自磷酸化，可能是ER+乳腺癌继发性内分泌耐药的机制之一。在初治或接受过他莫昔芬治疗的患者中，几乎检测不到ESR1突变，但在芳香化酶抑制剂(AI)耐药后的患者中，约20-50%的患者可检测到ESR1突变。

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氟维司群属于ER下调剂，可高亲和力地结合、阻断并下调ER，包括突变的ERα蛋白，从而达到抑制肿瘤的作用。SoEFA研究中入组了723例非甾体类AI（NSAI）治疗后进展的绝经后HR+晚期乳腺癌，1:1:1随机分配至3个治疗组：氟维司群+阿那曲唑（n=243）、氟维司群+安慰剂（n=231）、依西美坦（n=249），主要终点为PFS。结果显示，在ESR1突变的患者中，含氟维司群方案组明显优于依西美坦单药组，mPFS分别为5.7个月和2.6个月（HR=0.52；95%CI：0.30-0.92；P=0.02）。

在ER+乳腺癌中，生长因子受体以及下游信号转导通路PI3K/AKT/m-TOR的活化是内分泌继发耐药的主要机制之一，抑制PI3K/AKT/m-TOR通路的异常激活可作为克服ER+乳腺癌内分泌耐药的治疗策略，其中mTOR抑制剂的研究最为成熟。

目前已经在国内外上市的依维莫司是一个mTOR（雷帕霉素靶蛋白）靶点抑制剂，能够抑制肿瘤细胞生长与增殖、抑制肿瘤营养代谢和抗血管生成，起到三重抗肿瘤功效。2009年，被美国FDA首次批准治疗肾癌；2012年，被FDA批准与依西美坦联合治疗HR+晚期乳腺癌患者。对于早期乳腺癌术后辅助治疗失败的晚期患者，依维莫司＋依西美坦一线治疗的中位无进展生存延长7.4个月、进展风险减少61%。 

研究提示，他莫昔芬耐药可能与cyclinD1过表达有关，因此，CDK4/6抑制剂有望逆转ER+乳腺癌内分泌治疗耐药。

III期研究MONARCH2，探索了氟维司群±阿贝西利用于内分泌耐药后的HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者。研究入组669例患者，2:1随机分配接受阿贝西利+氟维司群或安慰剂+氟维司群治疗，主要终点为PFS。结果显示，阿贝西利+氟维司群组患者相比安慰剂组可显著延长PFS， mPFS分别为16.4 vs. 9.3个月（研究者评估，P<0.001）。

III期研究PALOMA3评估了另一个CDK4/6抑制剂哌柏西利+氟维司群方案用于内分泌耐药后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。研究入组521例患者，2:1随机分配接受哌柏西利+氟维司群或安慰剂+氟维司群治疗，主要终点为PFS。在ITT人群中，哌柏西利+氟维司群相比安慰剂+氟维司群组，显著延长PFS（9.5 vs 4.6个月，P<0.001），此外，在既往接受过辅助/新辅助治疗的患者或在晚期阶段至少接过1次全身治疗的患者中，哌柏西利+氟维司群均显著优于安慰剂+氟维司群组。

PI3K基因在40%的激素受体阳性（ER+、PR+）的乳腺癌中可检测到突变，该基因的突变会促使雌激素依赖性的ER+的乳癌细胞的过度增殖。目前已上市PI3K抑制剂alpelisib，可用于内分泌治疗耐药的患者治疗。

在Ⅲ期试验SOLAR-1中，采用alpelisib联合氟维司群治疗有PIK3CA突变的激素受体阳性HER2阴性的晚期乳腺癌患者。研究共纳入572例既往接受过内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，其中341例患者存在PIK3CA突变，169例PIK3CA阳性的患者接受alpelisib（剂量为每日300 mg）＋氟维司群，172例PIK3CA+患者使用安慰剂+氟维司群。

结果显示：在PIK3CA突变癌症患者队列中，Alpelisib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位无进展生存期分别为，11.0月vs5.7月（进展或死亡的风险比，0.65；P<0.001）。12个月PFS率为46.3%vs32.9%。Alpelisib+氟维司群组的有效率也是高于安慰剂+氟维司群组：26.6%vs12.8%。，对于有可测量病变患者，有效率分别为35.7%vs16.2%。