CDK4/6i失败后的新希望！《柳叶刀》重磅分享，经治乳腺癌患者mPFS超过7个月！-咚咚肿瘤科

文章来源：汝爱一生

众所周知，超过70%的新发乳腺癌为HR阳性且HER2阴性，其中又有大约40%的患者由于癌基因PIK3CA发生突变，导致细胞激酶PI3Kα过表达，从而引起内分泌治疗或细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂的治疗失败。更多关于CDK4/6抑制剂的耐药机制问题，“汝爱一生”在往期已有盘点：CDF4/6抑制剂耐药了怎么办？一文读懂耐药机制！。今天，我们就来共同探讨一下对于CDK4/6抑制剂治疗失败的这类患者，使用PI3Kα选择性抑制剂alpelisib联合氟维司群能否有效？让我们一起来看看吧~

BYLieve：alpelisib+氟维司群联合治疗mPFS7.3个月，优于标准治疗组！

2021年3月29日，英国《柳叶刀》肿瘤学分册在线发表了BYLieve研究报告，探讨了Alpelisib＋氟维司群对HR阳性、HER2阴性、PIK3CA突变晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂治疗失败患者的有效性和安全性。此前，在一项随机双盲对照的III期临床研究SOLAR-1试验中已经证明了Alpelisib+氟维司群在AI经治或治疗后进展的HR+、HER-2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌中，有效且安全。而此次发起的BYLieve研究是首个专门针对CDK4/6抑制剂经治的HR+、HER-2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者的前瞻性研究。该国际多中心非盲非对照二期临床研究共纳入晚期乳腺癌患者209例，根据既往治疗方案分为3组：

A组127例既往CDK4/6抑制剂＋芳香酶抑制剂治疗失败患者；

B组81例既往CDK4/6抑制剂＋氟维司群治疗失败患者；

C组1例既往全身化疗或内分泌治疗失败。其中，A组患者每天口服Alpelisib 300毫克，在第1天和第15天肌肉注射氟维司群500毫克（每28天一个周期）。结果显示:截至2019年12月17日，A组127例患者在随访6个月时，有121例集中确认为PIK3CA突变患者无进展生存61例（50.4%，95%置信区间：41.2～59.6）。 A组中无一例患者达CR，约20%患者达PR，50%左右患者为SD，PD比例约11%。因此ORR为17-21%，CBR为42-45%。

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A组127例患者≥3级不良事件包括高血糖36例（28%）、皮疹12例（9%）、斑丘疹12例（9%）、严重不良事件33例（26%）。未见治疗相关死亡报告。由于BYLieve研究为非对照研究，为进一步验证Alpelisib+氟维司群治疗CDK4/6i+AI经治的PIK3CA突变HR+HER2-晚期乳腺癌患者的疗效，研究者又将美国FMI临床基因数据库中既往CDKi经治的HR+HER2-PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者（N=95）作为真实世界数据，进行PFS的加权、匹配。经过精确匹配后的数据显示，Alpelisib+氟维司群对于CDK4/6i经治患者的中位PFS为7.3个月，显著优于真实世界中只接受标准治疗的3.4个月。该小样本非对照初步研究结果表明，对于CDK4/6抑制剂＋芳香酶抑制剂治疗失败的PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，Alpelisib＋氟维司群的组合治疗有效、毒性可控，为这类晚期乳腺癌患者提供了一种安全有效的治疗方案，但还有待进一步开展大样本随机对照研究进行验证。

内分泌治疗耐药后到底该怎么选？

随着内分泌治疗的广泛应用，内分泌治疗耐药成为临床上面临的重大问题。根据临床耐药模式的不同，ABC3指南将内分泌治疗耐药分为原发性耐药和继发性耐药。原发性耐药定义为辅助内分泌治疗２年内或者晚期一线内分泌治疗不超过６个月即出现肿瘤复发转移或进展；继发性耐药定义为辅助内分泌治疗超过２年或者结束后１年内出现复发转移，或者一线内分泌治疗超过６个月出现肿瘤进展。近年来，如何进一步提高内分泌治疗疗效、克服内分泌耐药，已成为国内外研究的热点。

目前国际上按照乳癌内分泌治疗的敏感性，进行了3种内分泌耐药方案的治疗排布。对于内分泌高敏只有骨转移的患者，可选用氟维司群。而对于其他患者的治疗，CDK4/6抑制剂+内分泌药物仍然是内分泌初治耐药后的首选方案。而该方案耐药后可根据PI3K的突变情况选用PI3K抑制剂Alpelisib+氟维司群；若无突变，可单药氟维司群或者选用mtor通路依西美坦+依维莫司。参考文献 Rugo HS, Lerebours F, Ciruelos E, Drullinsky P, Ruiz-Borrego M, Neven P, Park YH, Prat A, Bachelot T, Juric D, Turner N, Sophos N, Zarate JP, Arce C, Shen YM, Turner S, Kanakamedala H, Hsu WC, Chia S. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study. Lancet Oncol. 2021 Apr;22(4):489-498. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00034-6. Erratum in: Lancet Oncol. 2021 May;22(5):e184. PMID: 33794206.