第二款国产CDK4/6i来了！进口vs国产，乳腺癌患者该如何抉择？-咚咚肿瘤科

文章来源：汝爱一生随着辉瑞的哌柏西利、礼来的阿贝西利、诺华的瑞博西利相继问世，CDK4/6i迎来了市场爆发期，为激素受体阳性晚期乳腺癌患者带来了明显的生存获益。复星医药原研的CDK4/6抑制剂FCN-437c是一种二代口服选择性CDK4/6抑制剂，在体外研究中，显示出良好的抗肿瘤活性。2021年6月9日，美国《新药研究》在线发表复旦大学附属肿瘤医院张剑和胡夕春教授领衔的一项研究报告，探讨了国产CDK4/6抑制剂FCN-437c对中国激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者的安全性、最大耐受剂量、药物代谢动力学和抗肿瘤活性。

复兴CDK4/6抑制剂1a期结果出炉！安全性良好

这是一项针对晚期HR+/HER2-BC女性患者的1a期、多中心、开放标签、单臂剂量递增的研究。本研究的主要目的是评估安全性/耐受性，并确定FCN-437c作为单一药物的最大耐受剂量(MTD)。该试验按照3+3研究设计，进行剂量递增（每日50、100、200、300、450和600mg）。患者在空腹条件下口服FCN-437c，连续服用7天，每天一次，持续21天停7天（28天循环）。所有筛查患者均签署知情同意，并同意遵守该研究方案。 2019年2月13日至2020年4月15日，中国大陆三个研究中心共入选17例患者，接受FCN-437c 50mg（n=3）、100mg（n=3）、200mg（n=3）、300mg（n=6）和450mg（n=2）。平均年龄为45.0岁（范围为35-67岁），大多数患者（88.2%）年龄为≤65岁。在安全性方面：接受450mg剂量组的两名患者经历了DLTs（剂量限制毒性），在300mg及以下剂量下未见DLT。治疗相关的血液学TRAE为白细胞减少症(n/N=16/17,94.1%)、中性粒细胞减少症(n/N=15/17,88.2%)、贫血（n/N=11/17,64.7%)和血小板减少症（n/N=8/17,47.1%）。治疗相关的非血液学TRAE为心电图QT间隔延长（N/N=5/17、29.4%）、低蛋白血症（n/N=5/17、29.4%）和皮疹（n/N=5/17、29.4%）。值得一提的是，没有≥3级非血液学TRAE的报告。当剂量高于100mg时，有6名患者需要进行剂量减少（35.3%），10名患者需要进行剂量中断（58.8%）来管理血液学毒性。在50毫克或100毫克的剂量水平时没有剂量调整或中断发生。在15例可评估的患者中，9例患者出现SD（疾病稳定）（60%）；中值PFS为3.91个月（95%可信区间：2.07-7.62），未达到中值OS。

FCN-437c安全性良好，毒性可耐受。目前FCN-437c在200 mg剂量水平与来曲唑或氟维司群联合治疗初治或复发/难治的ER + HER2-ABC患者的Ⅱ期临床试验正在进行中。

首款国产CDK4/6i恒瑞达匹西利纳入突破性治疗，将疾病进展风险降低58%

恒瑞的达匹西利Dalpiciclib （SHR6390）是中国首个进入Ⅲ期临床研究的国产CDK4/6抑制剂，已被国家药监局药品审评中心纳入拟优先审评品种，将有望成为首个国产的CDK4/6抑制剂。在2021 ASCO大会上公布了其最新研究数据。 DAWNA-1研究是由国家新药(抗肿瘤)临床研究中心主任徐兵河教授牵头的一项评价CDK4/6抑制剂达匹西利联合氟维司群治疗既往内分泌治疗复发或进展的激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌疗效与安全性的Ⅲ期临床研究。在这项随机、双盲、3期试验中纳入了361例HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。符合条件的患者按2:1随机分配达匹西利或安慰剂，每 28 天为一个治疗周期，每三周停药一周，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。结果显示：中位随访10.5个月，相比安慰剂组，达匹西利明显改善患者PFS超过8个月（分别为15.7 个月[95％CI 11.1-NR]vs7.2个月[95％CI 5.6-9.2]；HR=0.42 [95％CI 0.31-0.58]；P＜0.0001），疾病进展或死亡风险降低58%（HR 0.42 [95%CI 0.31-0.58]；P <0.0001）。OS数据尚不成熟，共记录25例死亡。

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最常见的3或4级AE（发生率3％）为中性粒细胞减少症（84.2％vs 0％）和白细胞减少症（62.1％vs 0％）。达匹西利联合氟维司群组因不良事件导致治疗中断的发生率为2.5%，而安慰剂联合氟维司群组为3.3%。两组严重不良事件发生率分别为5.8%和6.7%。达匹西利使内分泌耐药后的患者PFS得到显著改善，降低了死亡风险，且安全性可控。

CDK4/6抑制剂的前世今生

近年来，乳腺癌治疗领域最大的进展无疑是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌中的应用。PALOMA-1研究率先证实了哌柏西利联合来曲唑治疗初治的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者较单药来曲唑延长了患者的无进展生存期。哌柏西利也因此得到了FDA给予突破性治疗认定和优先审评项资格。到目前为止3款进口CDK4/6抑制剂已接连获FDA批准上市，刷新了晚期乳腺癌内分泌治疗的PFS记录。对于目前已获批上市的三款CDK4/6抑制剂，尚没有头对头的临床研究比较3种药物的临床疗效，但与内分泌单药治疗的数据相比，3种CDK4/6抑制剂的疗效相当，不良反应谱略有差异。例如，哌柏西利和瑞博西利主要是粒细胞减少；而阿贝西利引起腹泻的发生率相对较高，相对的粒细胞减少发生率较低。但总体而言，3种选择性CDK4/6抑制剂的不良反应仍是可控、可耐受的。中国目前可以买到的是哌柏西利和阿贝西利，瑞博西利目前国内未上市，患者可以依据自身的身体状况以及购买途径来选择不同的CDK4/6抑制剂。

而国产CDK4/6抑制剂中，恒瑞的达匹西利进度最快，上市申请已被CDE受理，有望成为首个上市的国产CDK4/6抑制剂。尽管CDK4/6抑制剂已在乳腺癌上取得了巨大的成功，但仍有很多未知领域值得探索。例如：CDK4/6抑制剂耐药问题；CDK4/6抑制剂在HR阴性乳腺癌中的表达效果等等。未来，相信更多的研究成果必能造福更多的乳腺癌患者。

参考资料 [1]. BEST ONCO [2]. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30165-3/fulltext [3]. Phase 1a study of the CDK4/6 inhibitor, FCN-437c, in Chinese patients with HR+/HER2- advanced breast cancer. PMID: 34109484，DOI: 10.1007/s10637-021-01133-2

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