免疫治疗是否还能坐稳“神药”宝座？FDA推迟K药早期三阴乳腺癌适应症申请

文章来源：汝爱一生

免疫治疗，可以称得上是肿瘤治疗史上里程碑式的进展。它与靶向、放疗、化疗不同的是，可以依靠自身免疫系统杀灭癌细胞和肿瘤组织。

免疫细胞（T细胞）就像警察，在身体内不断寻找不法分子加以消灭。T细胞表面有一种名为PD-1的蛋白，如果是正常的细胞，表面会有PD-L1蛋白；T细胞表面的PD1蛋白和正常细胞表面的PDL1蛋白结合后能够相处很融洽。但作为肿瘤细胞如果表面没有PD-L1蛋白，那就惨了，T细胞就会揍得它体无完肤。这就是T细胞辨识肿瘤细胞的机制之一。

但是有的癌细胞很聪明，表面也能表达PD-L1，试图逃过免疫细胞T细胞对其的杀伤作用。而免疫治疗正是利用这个特点，注入抗PD1/抗PD-L1抗体，结合肿瘤细胞表面的PD-L1。使其能够被人体的免疫系统T细胞识别，从而达到杀伤肿瘤的作用。所以，这也可以解释为什么免疫治疗是近几年兴起的抗肿瘤治疗的“神药”，因为它从可以根本上调动体内的免疫系统杀伤肿瘤细胞。

但是，免疫治疗也是有缺点的，比如起效时间慢，没有靶向治疗那样的精准，不良反应相对较多等等。从今年年初开始，先是O药K药相继撤回小细胞肺癌的适应症，I药、T药相继撤回尿路上皮癌的适应症；4月27日-29日，FDA还将举行肿瘤药专家咨询委员会（ODAC）会议，讨论三个癌症免疫疗法 PD-1/L1 药物获得加速批准的 6 个未确证临床获益的适应症是否撤回；

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今日，FDA已向默沙东发出了完整的回复函（CRL），指出关于补充生物制剂许可证申请（BLA）的监管决定推迟批准帕博丽珠单抗（Keytruda）用于高危早期三阴性乳腺癌患者（TNBC）联合化疗作为新辅助治疗，以及术后继续单一药物作为辅助治疗。

BLA的决定基于KEYNOTE-522 3期试验（NCT03036488）的结果，该试验数据显示，接受K药联合化疗组的病理完全缓解率（pCR）为64.8％（95％CI，59.9％-69.5％），而安慰剂+化疗组为51.2％ （95％CI，44.1％-58.3％）；这意味着治疗绝对差异为13.6%（95％CI，5.4-21.8；P <.001）。

在该《处方药使用者费用法案》生效日期之前，监管机构的肿瘤药物咨询委员会以10票对0票的投票结果决定：推迟决定，直到获得KEYNOTE-522试验的进一步结果。预计该试验的下一次中期分析将在2021年第三季度进行。值得注意的是，CRL不会影响任何目前批准的PD-1抑制剂其他适应症。

在KEYNOTE-522中，研究人员着手研究在TNBC患者中K药+化疗作为术前新辅助治疗的安全性和有效性。

该试验的中期分析结果表明，在所有被分析的亚组中（包括具有PD-L1表达的亚组），接受K药+化疗组观察到的pCR获益总体上是一致的。K药组的PD-L1阳性患者中pCR率为68.9％（n = 230/334），而对照组为54.9％（n = 90/164）。在PD-L1阴性肿瘤患者中，pCR率分别为45.3％和30.3％。

在安全性方面，接受K药+化疗的患者中，≥3级与治疗相关的AE（TRAE）发生率为76.8％，而接受安慰剂+化疗的患者为72.2％。在研究组和对照组中，分别有32.5％和19.5％的患者经历了严重的TRAE。最频繁的严重TRAE包括发热性中性粒细胞减少症（14.6％ vs 12.1％），贫血（2.6％ vs 2.1％）和发热（2.6％ vs 0.3％）。

综合来看，新辅助化疗联合K药能够较化疗显著提高pCR率，新辅助治疗后辅助治疗阶段继续使用K药较安慰剂能够提高EFS率，安全性可控，无新出现的不良安全事件。但是，免疫治疗使pCR率的增加能否最终转换为PFS、OS获益尚不能确定。pCR率的提升是否与PD-L1表达程度有关？是否所有早期TNBC患者都应使用这样的治疗方案？免疫相关的不良反应也还需要进一步确认。化疗联合免疫治疗，研究人员们可能还需要进一步探索，因此，CRL决定推迟批准K药治疗早期三阴乳腺癌的适应症，期待更近一步的研究成果。