三阴乳腺癌喜忧参半：老药翻车？新药惊艳四座！

文章来源：汝爱一生

目前临床，大多数三阴乳癌（TNBC）患者在接受一线化疗后基本都会出现疾病进展，研究发现，对化疗的耐药与丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）通路的上调有关。 

考比替尼（Cobimetinib）是一种MAPK /细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂，可能会增加对紫杉烷类和程序性死亡配体1抑制剂的敏感性。2015年，FDA已批准考比替尼用于BRAF V600E或V600K突变阳性、不可切除性或转移性黑色素瘤患者。由于MAPK通路的上调可能与导致mTNBC中紫杉烷耐药相关，因此研究者们假设——考比替尼加紫杉醇可能会导致适度的临床改善。在这里我们将评估考比替尼+化疗联合或不联合T药（阿替利珠单抗）用于治疗三阴乳腺癌患者的疗效和安全性。主要终点是无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。 

COLET是一项II期，随机，多中心，三队列的研究试验。入组的患者均为≥18岁的局部晚期TNBC。所有患者被分为3列：

队列I：患者（n=106）按1：1的比例随接受考比替尼（60 mg，每28天一个周期的第3天至第23天）或安慰剂+紫杉醇（80 mg / m2，第1天、第8天和第15天）；

队列II：患者（n=31）接受考比替尼联合T药（840 mg，第1天和第15天）和紫杉醇；

队列III：患者（n=31）接受考比替尼联合T药（100 mg / m2，第1天、第8天和第15天）和白蛋白紫杉醇。 

结果显示：

队列I：在剂量扩展阶段，考比替尼+紫杉醇的中位PFS为5.5个月（4.2-7.4个月），而安慰剂+紫杉醇的中位PFS为3.8个月（1.9-7.2个月）（HR=0.73，95％CI 0.43-1.24，无统计学意义）；

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ORR升高了17.4％[考比替尼+紫杉醇组：38.3％（95％CI 24.40-52.20）;安慰剂加紫杉醇组：20.9％（95％CI 8.77-33.09）]，但是没有统计学意义。

考比替尼+紫杉醇的中位OS为16个月，而安慰剂+紫杉醇的中位OS为19.6个月（HR =1.05; 95% CI 0.55-2.01），这个双药联合居然还不如单的紫衫醇，也是让人大跌眼镜！ 

队列II：三药联合（考比替尼联合T药+紫衫醇）主要研究终点ORR为34.4%（95% CI 18.57-53.19）；2例患者达到CR，9例PR，11例SD；中位DOR为5.8个月（95％CI 4.44-NE）；中位PFS为3.8个月（1.6-18.1个月; 95％CI 3.02-7.36）；中位OS为 11.0个月（1.8-18.2个月；95％CI 9.53-NE）。

队列III：三药联合（（考比替尼联合T药+白蛋白-紫衫醇））主要研究终点ORR为29.0％（95％CI 14.22-48.04）；9例达到PR，16例SD；中位DoR为11.0个月（95％CI 7.26-NE）；中位PFS为7.0个月 （0.0-13.3个月；95％CI 3.65-12.81）。 

腹泻是所有队列中最常见的3级不良反应事件。

总结：COLET是首项评价PD-L1抑制剂、MEK抑制剂和紫杉烷联合（考比替尼+阿替利珠单抗和紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇）治疗局部晚期或mTNBC患者的研究。

在队列I中我们发现，考比替尼联合紫杉醇不会导致PFS或ORR在统计学上的显著增加。这可能与统计学设计、患者人数有限、TNBC的异质性以及导致紫杉烷耐药的其他潜在机制等等有关。

而在队列II/III中，考比替尼+T药+紫杉醇/白蛋白紫杉醇的组合也仅导致临床的适度缓解，似乎并未明显增加患者ORR，除了与上述因素有关外，还有可能与患者PD-L1的状态相关。但是，COLET中缺乏OS-PD-L1状态相关性分析，且队列II/III中患者数量较少且无对照组。COLET研究初步证明了在这种难治的人群中，MEK组合抑制剂，化学疗法和免疫疗法的潜在活性。 

4月8日，FDA正式批准sacituzumab govitecan（Trodelvy）用于治疗无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的患者，这些患者先前曾接受过2种及以上全身疗法，其中至少1例用于转移性疾病。 

Trodelvy是一种靶向TROP-2抗原的抗体偶联药物。此次正式获批是基于3期ASCENT验证性试验（NCT02574455）的临床数据。

研究结果显示：使用Trodelvy的患者中位无进展生存期（PFS）为4.8个月（95％CI：4.1-5.8），而接受化疗的患者为1.7个月（95％CI，1.5-2.5）（HR= 0.43；95％CI ：0.35-0.54；P <.0001）；这意味着Trodelvy将疾病进展风险降低了57％。此外，研究组和对照组的中位总生存期（OS）分别为11.8个月（95％CI：10.5-13.8）和6.9个月（95％CI：5.9-7.6）（HR 0.51；95％CI：0.41 -0.62; P <.0001）; 这意味着死亡风险降低了49％。

Trodelvy目前已在我国获批临床，即将到来中国。相信在不久的将来，Trodelvy的到来，将会为中国的TNBC癌友们提供新的选择，迎来新的治愈希望。