针对乳腺癌中的“PAM”通路，有哪些新药值得期待？-咚咚肿瘤科

最近几年乳腺癌靶向治疗的一大热点，就是所谓“PAM”通路，也就是PI3K-AKT-mTOR信号通路的简写。这条通路不仅对乳腺癌细胞很重要，对许多种实体肿瘤和血液系统癌症也非常关键，因为PAM通路能管的事情太多了：癌细胞的蛋白质和脂质合成、细胞增殖、分化、代谢、耐药、凋亡，肿瘤新生血管形成、迁移和远处转移，PAM通路都会来掺一脚^[1]。

但也正是因为PAM通路的影响非常广泛，想要精准打击癌细胞，又避免影响正常细胞，就很容易出现“投鼠忌器”的场面。截至目前已经获批治疗乳腺癌的PAM通路靶向药还不多，主要是PI3K抑制剂Alpelisib和mTOR抑制剂依维莫司，两种药物都已经被写入了国内外乳腺癌治疗的权威指南，用于激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者的治疗。

以下就沿着PAM通路的顺序，介绍一下目前可用于HR+乳腺癌的靶向药物，以及一些在研药物和既往研发失败的原因。

PI3K靶向治疗

精准打击效果更好

PI3K酶可以根据结构分为I、II、III三种亚型，其中I型又分为IA、IB两种亚型，还可以根据功能区分出催化亚基和调节亚基，不同亚基还由不同的基因编码，因此区分起来非常复杂，甚至被称为癌症治疗“最难靶点”，而现有研究主要聚焦的是与癌细胞关系最密切的I型。

靶向PI3K的抑制剂，也可以根据靶向位点的不同进行区分，比起无差别式打击的“泛PI3K抑制剂”，在乳腺癌当中仅靶向PI3K的α亚基，如针对编码p110-α亚基的PIK3CA基因，能够在实现较好疗效的同时降低副作用，从而更好地用于临床。而抑制多个基因或亚基的Pictilisib、Buparlisib、Taselisib等泛PI3K抑制剂，均因疗效不佳或副作用大，未能通过临床研究阶段，研发被迫终止。

而癌症基因组图谱计划（TCGA）数据显示，PIK3CA基因的突变频率在乳腺癌中高达36%，四种亚型乳腺癌中均有部分患者存在突变，其中以HR+（包括HR+/HER2+和HR+/HER2-两类）乳腺癌相对最多^[2]，这些都为PIK3CA抑制剂治疗HR+乳腺癌提供了充分依据。

2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的临床III期SOLAR-1研究初步数据，首次确立了PIK3CA抑制剂Alpelisib对HR+晚期乳腺癌患者的疗效：Alpelisib+氟维司群治疗，较对照组仅使用氟维司群，显著延长了PIK3CA突变患者的中位无进展生存期（PFS，11.0个月对5.7个月，HR=0.65），而且获益比既往药物大得多，Alpelisib+氟维司群治疗的客观缓解率（ORR）也明显更高（26.8%对12.6%）^[3]。

稍显遗憾的是，2020年ESMO年会上公布了SOLAR-1研究的最终总生存期（OS）数据，Alpelisib+氟维司群治疗的中位OS为39.3个月，而氟维司群单独治疗组为31.9个月，虽然Alpelisib加入治疗将患者的中位OS延长7.4个月，但并未达到统计学上的显著获益（HR=0.86，p=0.15）。亚组分析显示只有治疗开始时存在肝脏或肺转移，以及抽血检测ctDNA能测到PIK3CA基因的患者，才有明显的生存获益^[4]。

2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）和圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上，相继公布了Alpelisib的另一项临床研究结果，即治疗存在PIK3CA突变，且使用CDK4/6抑制剂治疗后病情进展HR+晚期乳腺癌患者的临床II期BYlieve研究。根据患者在此前治疗方案的不同，这一研究分为A、B、C三个队列，方案也稍有不同，目前公布的是A、B队列的疗效。

在用于A队列72例此前接受CDK4/6抑制剂+芳香化酶抑制剂（AI，即阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等药物）治疗的患者时，Alpelisib+氟维司群治疗6个月的PFS率为50.4%，中位PFS为7.3个月；用于B队列126例此前接受CDK4/6抑制剂+氟维司群治疗的患者时，Alpelisib+来曲唑治疗6个月的PFS率为46.1%，中位PFS为5.7个月^[5-6]。

总体来看，Alpelisib是目前靶向PI3K通路唯一获批治疗乳腺癌（美国FDA）的药物，虽然SOLAR-1研究没能带来明确的生存获益，但超过3年的生存期对HR+晚期乳腺癌，也已经是不错的疗效，而且治疗的安全性也是可以接受的。

目前Alpelisib还在联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗开展治疗HR+/HER2+乳腺癌的临床III期EPIK-B2研究，联合白蛋白结合型紫杉醇开展治疗三阴性乳腺癌的EPIK-B3研究，这些研究的结果还是很值得期待的，如果取得成功就将进一步拓宽PI3K抑制剂的使用范围，而在研的一些新型泛PI3K/PIK3CA抑制剂也还值得期待。

AKT靶向治疗初步结果喜人

AKT除了是PAM通路中的重要一环，还可以通过其它多条通路参与癌细胞的增殖、代谢、耐药乃至表观遗传进程，因此对靶向治疗、免疫治疗甚至化疗都有非常重要的意义，抑制这一位点的药物，也就有直接抑制AKT和间接抑制上下游其它通路两类，这里主要介绍直接靶向AKT的新型药物，目前已有两种AKT抑制剂取得乳腺癌的临床研究初步成功，分别是Capivasertib和Ipatasertib。

先说Capivasertib（AZD5363），在治疗雌激素受体阳性（ER+）/HER2阴性晚期乳腺癌的临床II期FAKTION研究中，Capivasertib+氟维司群用于芳香化酶抑制剂（AI）治疗进展后的患者，对比氟维司群单药治疗显著延长了中位PFS（10.3个月对4.8个月，HR=0.58），而且无论是否存在PI3K/PTEN通路基因突变，这一获益基本相同。

这项研究的生存期数据还没有完全成熟，但初步数据显示Capivasertib+氟维司群治疗至少能将中位OS延长6个月（26.0个月对20个月，HR=0.59），其中PI3K/PTEN通路未突变患者获益可能更明显，中位OS超过30个月（对照组18.7个月）^[7]。

Capivasertib的另一项临床II期研究，则是针对三阴性乳腺癌患者的PAKT研究，在这项研究中联合紫杉醇使用时，Capivasertib只将治疗组患者的中位PFS较紫杉醇单独化疗延长了1.7个月（5.9个月对4.2个月），获益比较有限，但在中位OS方面Capivasertib却带来了6.5个月的获益（19.1个月对12.6个月）。存在PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者，PFS和OS获益都相对更显著，可能更适合Capivasertib治疗^[8]。

Capivasertib治疗三阴性乳腺癌、ER+乳腺癌的临床III期CAPItello-290/291研究已于2020年启动，如果成功就有望获批相关适应症。

相比而言，另一种AKT抑制剂Ipatasertib的研发进展并不是很顺利，虽然一线治疗三阴性乳腺癌的临床II期LOTUS研究取得成功，为患者带来约6个月的中位OS获益^[9]，但后续临床III期研究IPATunity却没能达到PFS终点，后续情况还有待进一步分析。不过2020年ASCO年会上的TAKTIC研究显示，对于接受过CDK4/6抑制剂等多轮治疗，预后已经很糟糕的患者，含Ipatasertib的联合治疗方案，可能会对部分患者有一定的疗效^[10]。

mTOR抑制剂已进入应用

后浪新药前景广阔

与PI3K抑制剂仅有一种部分获批，AKT抑制剂尚在攻克临床III期研究大关相比，mTOR抑制剂在乳腺癌治疗中已经应用多年，凭借BOLERO-2、TAMRAD、PrE0102等多项研究中联合氟维司群、依西美坦、他莫昔芬等内分泌药物联合治疗的获益，mTOR抑制剂依维莫司已经被写入乳腺癌治疗指南，用于HER2阴性晚期乳腺癌患者的二线治疗。

依维莫司联合来曲唑一线治疗ER+/HER2-乳腺癌的临床II期，BOLERO-4研究中，联合治疗组的中位PFS更是达到22个月，患者2年生存率为78.7%，疗效是相当不错的^[11]，还有一些研究则在尝试依维莫司用于CDK4/6抑制剂耐药后患者等新的群体。

但由于只能抑制mTOR复合体中的mTORC1复合物，不能抑制mTORC2复合物，依维莫司的二线治疗获益其实也比较有限，例如从BOLERO-2研究的后续随访来看，依维莫司治疗的中位OS获益仅为5个月，并没有达到统计学意义上的显著获益^[12]，所以还需要抑制面更广、治疗选择性更强的新药，来更好地利用mTOR这个治疗位点，不过遗憾的是Vistusertib（AZD2014）等新型mTORC1/2抑制剂的研发并不顺利。

2020年SABCS上公布了新型mTORC1/2抑制剂Sapanisertib的一项ER+/HER2-乳腺癌临床II期研究数据，该研究中Sapanisertib也是联合氟维司群治疗，但一组为每日服药一次（B组），一组为每周服药一次（C组），对比氟维司群单药治疗（A组）的疗效，B组和C组的中位PFS分别为7.2和5.6个月，明显比A组的3.5个月要好，不过联合治疗的副作用也相对较多^[13]，因此有消息称Sapanisertib在乳腺癌方面的临床研发已被终止。

除单独抑制mTOR外，一些同时能够抑制PI3K/mTOR两条通路的“双重抑制剂”药物也在研发之中，但由于同时抑制可能导致更多的副作用，目前还没有在乳腺癌方面报告比较积极的临床研究成果^[14]。

总结

由于PAM通路对乳腺癌，尤其是激素受体阳性和三阴性乳腺癌有着至关重要的意义，这一通路的靶向治疗努力并不会停止，目前仍有超过40种新药在临床研发之中。除已在临床应用多年的依维莫司外，新型靶向药中的PIK3CA抑制剂Alpelisib、AKT抑制剂Capivasertib都已接近大范围应用并进入中国。未来PAM通路不同药物之间的联合靶向治疗，以及联合化疗、免疫治疗的方案，或许能够造福更多的乳腺癌病友。

参考文献：

[1]. Janku F, YapT A, Meric-Bernstam F. Targeting the PI3K pathway in cancer: are we makingheadway?[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018, 15(5): 273.

[2]. Cancer GenomeAtlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours[J].Nature, 2012, 490(7418): 61.

[3]. André F,Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormonereceptor–positive advanced breast cancer[J]. New England Journal of Medicine,2019, 380(20): 1929-1940.

[4]. André F,Ciruelos E M, Juric D, et al. LBA18 Overall survival (os) results from SOLAR-1,a phase III study of alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) for hormonereceptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative(HER2-) advanced breast cancer (ABC)[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(S4): S1150-S1151.

[5]. Rugo H S,Lerebours F, Ciruelos E, et al. Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) in patients(pts) with PIK3CA-mutated (mut) hormone receptor-positive (HR+), humanepidermal growth factor receptor 2-negative (HER2–) advanced breast cancer(ABC) previously treated with cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDKi) +aromatase inhibitor (AI): BYLieve study results[J]. Journal of ClinicalOncology, 2020, 38(15_suppl): 1006.

大家可以关注公众号”三阴姐妹互助圈“下载三阴乳腺癌的治疗资料包和添加病友群，请扫下面的二维码。

[6]. PD2-07. Alpelisib+ letrozole in patients with PIK3CA-mutated, hormone-receptor positive (HR+),human epidermal growth factor receptor-2-negative (HER2-) advanced breastcancer (ABC) previously treated with a cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor(CDK4/6i) + fulvestrant: BYLieve study results. 2020 SABCS.

[7]. Jones R H,Casbard A, Carucci M, et al. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo afterrelapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogenreceptor-positive breast cancer (FAKTION): a multicentre, randomised,controlled, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(3): 345-357.

[8]. Schmid P,Abraham J, Chan S, et al. Capivasertib Plus Paclitaxel Versus Placebo PlusPaclitaxel As First-Line Therapy for Metastatic Triple-Negative Breast Cancer:The PAKT Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 38(5): 423-433.

[9]. Dent R,Oliveira M, Isakoff S J, et al. 139O Final results of the double-blind placebo(PBO)-controlled randomised phase II LOTUS trial of first-line ipatasertib(IPAT) + paclitaxel (PAC) for inoperable locally advanced/metastatictriple-negative breast cancer (mTNBC) [J]. Annals of Oncology, 2020, 31(S4): S64-S65.

[10]. Wander S A,Juric D, Supko J G, et al. Phase Ib trial to evaluate safety and anti-tumoractivity of the AKT inhibitor, ipatasertib, in combination with endocrinetherapy and a CDK4/6 inhibitor for patients with hormone receptor positive(HR+)/HER2 negative metastatic breast cancer (MBC) (TAKTIC)[J]. Journal ofClinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): 1066.

[11]. Royce M,Bachelot T, Villanueva C, et al. Everolimus Plus Endocrine Therapy forPostmenopausal Women With Estrogen Receptor–Positive, Human Epidermal GrowthFactor Receptor 2–Negative Advanced Breast Cancer: A Clinical Trial[J]. JAMA Oncology,2018, 4(7): 977-984.

[12]. Piccart M,Hortobagyi G N, Campone M, et al. Everolimus plus exemestane forhormone-receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negativeadvanced breast cancer: overall survival results from BOLERO-2[J]. Annals of Oncology,2014, 25(12): 2357-2362.

[13]. PD1-01. Open-label,randomized, phase 2 study of sapanisertib (TAK-228/MLN0128) in combination withfulvestrant in postmenopausal women with estrogen receptor-positive (ER+)/humanepidermal growth factor receptor-2-negative (HER2-) advanced or metastaticbreast cancer (MBC) that previously progressed during or after aromataseinhibitor therapy. 2020 SABCS.

[14]. Nunnery S E,Mayer I A. Targeting the PI3K/AKT/mTOR Pathway in Hormone-Positive BreastCancer[J]. Drugs, 2020: 1685-1697.

点击查看全文

本文仅供医学药学专业人士阅读