随着癌症治疗进入免疫时代，科学家和医生们都意识到，只把矛头对准癌细胞，是不足以真正有效抗癌的，肿瘤微环境中许多促进癌症发生、发展、转移和耐药的细胞，也得想办法除掉才行。在这些细胞当中，肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-associated Fibroblasts，CAFs）是关注度很高的一类细胞，可以说CAFs是癌症不可或缺的，治疗癌症也必须对CAFs动手。
CAFs的来源非常复杂，正常成纤维细胞、间充质干细胞、上皮或内皮细胞、骨髓内的纤维细胞、血管平滑肌细胞、周细胞（Pericyte），甚至是脂肪细胞，都有可能在癌细胞的旁分泌效应（Paracrine）影响下，发生重编程和转化，从正常健康的细胞“堕落”成CAFs，然后分泌各种对癌症有用的生长因子、细胞因子、趋化因子，或者产生细胞外基质等物质。
在乳腺癌当中，约有80%的CAFs是从正常成纤维细胞转变而来，它们占据了乳腺癌肿瘤实际体积的70%。2015年的一项研究显示，在转移性乳腺癌患者的外周血中，88%能够检出乳腺癌特异性的CAFs（BCAFs），而疾病仍局限在乳腺的患者，外周血内的BCAFs检出率只有23%[1]，该研究首次证明，BCAFs与乳腺癌患者的疾病侵袭性和预后有着直接关系。CAFs还可以被进一步细化，分成各不相同的一些小群体，也就是所谓“异质性较强”。目前对于BCAFs的划分还没有一致意见，有人按它们的来源划分，有人按实际功能划分，也有人按这些细胞有哪些典型的标志物去划分。但不管怎么划分，这些细胞都能从各个方面帮助癌症。目前已知CAFs的功能包括：促进肿瘤新生血管的形成、产生细胞外基质、参与癌细胞的分裂增殖周期、促进癌细胞的分化、抑制免疫微环境、调节微环境代谢状态、促进癌细胞迁移和远处转移等等[2]。而为了发挥这些功能，CAFs从正常细胞转化而来，以及此后发挥作用的过程中，需要发生基因表达的改变，也需要表观遗传学层面的多重调控。在BCAFs当中，重要的表观遗传学改变主要包括以下几个方面：
-
组蛋白转录后修饰。包括甲基化、磷酸化、乙酰化、泛素化和类泛素化；
大家可以关注公众号”三阴姐妹互助圈“下载三阴乳腺癌的治疗资料包和添加病友群，请扫下面的二维码。
-
DNA甲基化，甲基化的上调或下调，对相关基因的表达会有重要影响；
-
miRNA的调节，这是目前研究最集中，科研证据最多的一种调节机制。
以上任何一种机制，都会使BCAFs存在明显不同于正常细胞、癌细胞或其它BCAFs的特征，例如组蛋白转录后修饰中重要的EZH2酶，可能就会表现水平明显异常；DNA甲基化酶、特定的miRNA，或者是BCAFs受到表观遗传调控，分泌的一些重要的生长因子、趋化因子、细胞因子等物质，也可以成为识别BCAFs的标志，或者成为重要的治疗位点。
以上两类药物在临床研究中单独使用疗效比较有限，因此往往采取联合其它药物治疗的方式，例如我国研发的西达本胺，在临床III期研究中就是联合依西美坦治疗激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，在研究主要终点方面取得成功，将患者的中位无进展生存期（PFS）从3.8个月延长到9.2个月（HR=0.71），显著延缓了晚期乳腺癌患者病情恶化的速度[3]。靶向癌细胞或BCAFs分泌，与表观遗传有关的旁分泌通路因子或物质，如PDGF-α/β、b-FGF、IL-6、各种miRNA等，也是一种治疗思路。而在乳腺癌进入免疫治疗时代后，靶向BCAFs还有望破解免疫微环境的抑制状态，让癌细胞更容易受到免疫细胞的杀伤，从而为PD-1/L1抑制剂等免疫检查点抑制剂的使用铺平道路，直接靶向CAFs的新型免疫疗法也有望带来治疗新选择，不过这些都需要更多的研究和实践来证明[4]。
[1]. Ao Z, Shah S H,Machlin L M, et al. Identification of cancer-associated fibroblasts incirculating blood from patients with metastatic breast cancer[J]. CancerResearch, 2015, 75(22): 4681-4687.[2]. Biffi G, Tuveson D A.Diversity and biology of cancer-associated fibroblasts[J]. PhysiologicalReviews, 2021, 101(1): 147-176.[3]. Jiang Z, Li W, Hu X,et al. Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced,hormone receptor-positive breast cancer (ACE): a randomised, double-blind,placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(6):806-815.[4]. Lee Y T, Tan Y J,Falasca M, et al. Cancer-Associated Fibroblasts: Epigenetic Regulation andTherapeutic Intervention in Breast Cancer[J]. Cancers, 2020, 12(10): 2949.
X