HER2阳性乳腺癌，可以说是靶向治疗成果斐然的一种癌症，即使是确诊时就无法手术的晚期患者，现在也有望通过靶向治疗实现长期带病生存，甚至有可能达到治愈。但其实HER2阳性这个命名里面，藏着一些乳腺癌病友们不一定知道的玄机。
不信？那就回答一个问题吧：什么样的乳腺癌，是医生和检查报告中说的“HER2阳性”？
翻开各种HER2基因检测指南就会发现，患者的乳腺癌细胞存在HER2，并不等于“HER2阳性”，可以从现有靶向治疗中获益。
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国际标准目前普遍认为，免疫组化（IHC）检测3+，即HER2蛋白过表达；或是IHC检测2+的患者，经原位杂交（ISH）法检测到HER2基因扩增阳性，这两种情况才算是“HER2阳性乳腺癌”。如果IHC检测是2+但ISH检测阴性，或者是IHC检测1+，那么这些乳腺癌虽然存在HER2，也会被划定为“HER2阴性乳腺癌”。
如果按比例划分的话，那么真正检测不到HER2的乳腺癌，在全部乳腺癌中大概只占30-40%，目前认定的HER2阳性乳腺癌约占15-20%，而剩下50%左右的乳腺癌，就是所谓“HER2低表达乳腺癌”了[1]。
此前医学界没有把“HER2低表达乳腺癌”单独划分为乳腺癌的一种亚型，可能有多方面的原因，首先这些患者可能检测到雌激素/孕激素受体阳性，从而被划到激素受体阳性（HR+）乳腺癌当中，可以接受内分泌治疗或CDK4/6抑制剂等靶向治疗；其次是从已知的科研和临床证据来看，HER2低表达是否有促癌作用还不明确，也不能作为预测患者生存和治疗效果的指标[2-3]。最后一个非常重要的原因，则是以曲妥珠单抗为代表的经典HER2靶向药，在临床研究中对HER2低表达乳腺癌患者并无明显疗效[4]，基于曲妥珠单抗开发的T-DM1等第一代、第二代抗体偶联药物（ADC）也收效不佳[5]，因此单独将HER2低表达乳腺癌划分出来，在各方面都意义不大。不过随着近年来药物研发的迅速进步，HER2靶向治疗有望突破瓶颈，也能把低表达的HER2作为治疗靶点，从而让这些患者有望摆脱无药可用的困境，以下就对HER2低表达乳腺癌的潜在治疗手段进行介绍。2020年HER2靶向治疗最火的一款药物，就是代号DS-8201a的新型抗体偶联药物Trastuzumab deruxtecan，它又被简称为T-Dxd。凭借在后线治疗中非常出色的疗效，T-DXd已被美国FDA批准上市，用于接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等药物治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者。而对于HER2低表达的乳腺癌患者，T-DXd的一项临床早期研究也在2020年带来了希望。这项临床早期研究共入组了54名晚期HER2低表达乳腺癌患者，这些患者几乎都接受过多轮治疗，已经属于治疗难度较大的人群。T-DXd治疗这些患者的客观缓解率（ORR）达到37%，中位缓解持续时间超过10个月，患者的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别是11.1个月和29.4个月，这些数据放在HER2乳腺癌患者的后线治疗中，都是非常良好的效果，不过研究中有3名患者因为肺炎/间质性肺病死亡，所以还需要进一步研究来明确和管理治疗的风险[6]。目前T-DXd用于晚期HER2低表达乳腺癌患者的临床III期研究已在进行，预计会在2023年公布结果。另一种在研的ADC药物SYD985，则在2018年报告了治疗晚期HER2低表达乳腺癌患者早期研究的数据，治疗50例患者的整体ORR为33%，中位PFS为9.4个月，其中激素受体阳性患者的ORR为27%，激素受体阴性（即传统定义的三阴性）乳腺癌患者的ORR为40%，整体疗效与T-DXd比较类似[7]。SYD985的临床III期研究可能在2021年中报告初步结果，此外还在探索对早期HER2低表达乳腺癌患者，用于手术前新辅助治疗的疗效。进入免疫治疗时代，肿瘤疫苗也是比较火的一种前沿概念，和预防癌症的HPV疫苗不同，治疗性的肿瘤疫苗是把癌细胞表面抗原的信号，比如HER2蛋白的一部分导入到患者体内，激活免疫细胞产生强大的抗肿瘤免疫应答，从而来清除表达HER2的癌细胞。目前已有多种用于HER2乳腺癌患者的疫苗在研究之中，其中也有一些研究针对了低表达患者。以抗原肽E75的一项临床II期研究为例，它联合曲妥珠单抗和集落刺激因子（G-CSF）作为术后辅助治疗，用于HER2低表达且有高危因素的早期乳腺癌患者时，能够降低激素受体阴性患者的术后复发风险，治疗组患者的2年无疾病生存率为92.6%，高于对照组的70.2%[8]。GP2、AE37等HER2肿瘤疫苗的临床研究中，也入组了一部分HER2低表达患者，但由于没有做进一步细分，疗效还有待证实。除了以上两类已经公布临床早期研究成果的治疗新方法外，还有不少靶向HER2的新药，正在或即将开展针对HER2低表达患者的临床研究，例如在后线治疗中效果优于曲妥珠单抗的新型单克隆抗体Margetuximab，能同时靶向HER2等多个位点的双特异性抗体，如ZW25、Ertumaxomab等，能否成功就要看临床研究结果了。总而言之，随着临床研究和新药开发的迅速进展，HER2低表达乳腺癌或将很快迎来疗效出色的新药，从而为很多原本被划入三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌的患者，提供又一种治疗选择，病友们不妨多多关注相关进展或临床研究的招募情况。
[1]. Tarantino P,Hamilton E, Tolaney S M, et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological andClinical Landscape[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(17): 1951-1962.[2]. Eggemann H,Ignatov T, Burger E, et al. Moderate HER2 expression as a prognostic factor inhormone receptor positive breast cancer[J]. Endocrine-Related Cancer, 2015,22(5): 725-733.[3]. GampenriederS P, Rinnerthaler G, Petzer A, et al. Abstract P3-08-29: Landscape of HER2-lowmetastatic breast cancer (MBC): Results from the AGMT-MBC-Registry[J]. CancerResearch, 2020, 80(4 Supplement): P3-08-29.[4]. Perez E A,Hurvitz S A, Amler L C, et al. Relationship between HER2 expression andefficacy with first-line trastuzumab emtansine compared with trastuzumab plusdocetaxel in TDM4450g: a randomized phase II study of patients with previouslyuntreated HER2-positive metastatic breast cancer[J]. Breast Cancer Research,2014, 16(3): R50.[5]. Baselga J,Phillips G D L, Verma S, et al. Relationship between tumor biomarkers andefficacy in EMILIA, a phase III study of trastuzumab emtansine in HER2-positivemetastatic breast cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(15): 3755-3763.[6]. Modi S, ParkH, Murthy R K, et al. Antitumor activity and safety of trastuzumab deruxtecanin patients with HER2-low-expressing advanced breast cancer: results from aphase Ib study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(17): 1887-1896.[7]. Saura C,Thistlethwaite F, Banerji U, et al. A phase I expansion cohorts study of SYD985in heavily pretreated patients with HER2-positive or HER2-low metastatic breastcancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(15_suppl): 1014.[8]. Hickerson A,Clifton G T, Hale D F, et al. Final analysis of nelipepimut-S plus GM-CSF withtrastuzumab versus trastuzumab alone to prevent recurrences in high-risk, HER2low-expressing breast cancer: A prospective, randomized, blinded, multicenterphase IIb trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(8_suppl): 1.
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