三阴性乳腺癌（TNBC）在乳腺癌中大约占到15-20%，由于肿瘤的恶性程度高、侵袭性强，原有靶向和内分泌治疗又不适用，TNBC的治疗难度一直很大。但近年来免疫治疗、靶向新位点药物的进步，让早期可手术、晚期转移性TNBC的治疗都进入快速发展的阶段，接下来就盘点一下近期三阴性乳腺癌治疗的最新进展，以及潜在的一些治疗靶点。
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免疫新辅助治疗成果丰硕
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以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫治疗，在2020年成功取得TNBC新辅助治疗的突破：KEYNOTE-522、IMpassion031两项临床III期研究，分别证实帕博利珠单抗/阿替利珠单抗联合化疗，较单纯化疗显著提升了可手术患者的病理学完全缓解（pCR）率。
乳腺癌新辅助治疗中的pCR，一般是指治疗后手术切除的肿瘤和/或淋巴结中，侵袭性的病灶消失，甚至是没有原位癌。化疗时代的许多临床研究数据显示，通过新辅助治疗达到pCR的患者，无事件生存（EFS）和总生存（OS）都比未达到pCR的患者显著延长，所以免疫治疗在此基础上进一步提升pCR率，就有望继续降低手术后复发风险，延长患者的生存[1]。
先公布结果的KEYNOTE-522研究中，帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗的pCR率达到64.8%，显著优于单纯化疗组的51.2%，在完成免疫维持治疗后的随访期内，患者的疾病进展或死亡风险相对下降了37%（HR=0.63）[2]；在IMpassion031研究中，阿替利珠单抗新辅助治疗的pCR率则是57.6%，同样显著高于对照组的41.1%[3]。而且两项研究都显示，TNBC患者的PD-L1表达是否为阳性，都不会显著影响免疫新辅助治疗的获益。
免疫新辅助治疗的早期疗效，能不能真正转化为患者的长期获益，还需要时间去证实，免疫治疗最优的化疗搭档也需要进一步明确，但这些进展对于容易复发、复发后治疗难度大的早期TNBC来说，都是难得的好消息。IMpassion130、KEYNOTE-355两项临床III期研究，最早证实PD-1/L1抑制剂联合化疗，用于晚期TNBC患者一线治疗的获益，但研究的后续分析逐渐显示，PD-L1阳性患者才是适合免疫治疗的群体，而对PD-L1阴性患者进行治疗可能是徒劳无功，这就和前面提到的免疫新辅助治疗不太一样了。IMpassion130研究中，阿替利珠单抗联合化疗组PD-L1阳性患者的中位OS达到25.4个月，比单纯化疗对照组的PD-L1阳性患者延长了7.5个月（HR=0.67），患者的3年生存率也达到36%，对照组只有22%[4]；KEYNOTE-355研究尚未公布OS数据，但无进展生存期（PFS）方面，帕博利珠单抗联合化疗组PD-L1阳性患者的中位PFS有7.6个月，明显优于单纯化疗组的5.6个月（HR=0.74），PD-L1强阳性（CPS≥10）患者初步疗效更好[5]。图2 阿替利珠单抗联合化疗在PD-L1阳性患者中的获益虽然免疫治疗在晚期一线、早期新辅助治疗中都效果不错，但帕博利珠单抗二线治疗的临床III期KEYNOTE-119研究失利，说明免疫治疗也不是万能的神。免疫治疗做不到的事，或许要由正在冉冉升起的靶向治疗“新星”来实现。2020年4月，美国FDA批准抗体偶联药物Sacituzumab Govitecan上市，用于三阴性乳腺癌患者的二线治疗。这款药物的名字实在太长，所以往往被缩写为SG，而它靶向的Trop-2也是一个比较冷门的靶点，事实上科学家们还没明确它的促癌机制。但SG的初步疗效确实不错，2019年早期临床研究中，SG治疗报告的客观缓解率（ORR）就有33%[6]。2020年公布结果的临床III期ASCENT研究证实，SG确实能够对尚无脑转移，且一线治疗为传统化疗的TNBC患者带来获益：SG治疗组中位PFS为5.6个月，显著优于化疗对照组的1.7个月（HR=0.41），中位OS方面SG组也以12.1个月对6.7个月胜出（HR=0.48），ORR则是35%对5%，都是化疗组的7倍了，而且治疗的安全性也不错，只有中性粒细胞减少、腹泻、贫血等与SG治疗相关的不良事件发生率较高[7]。除了已获成功的靶向Trop-2治疗，TNBC中还有不少潜在的治疗靶点，比如对雄激素受体（AR）过度表达的患者，可以尝试与前列腺癌类似的抗雄治疗；肺癌重要的治疗靶点EGFR，在TNBC中也不少见，但直接套用治疗肺癌的西妥昔单抗（Cetuximab）等靶向药收效一般，可能还需要深挖背后的原因[8]。而其它一些治疗靶点的探索，2020年进展都有些让人失望，例如BRCA1/2突变在TNBC患者中的发生率约为20-25%，但使用奥拉帕利等三种PARP抑制剂联合化疗的多项临床研究，却都没能带来明显的OS获益，后续可能需要配合免疫治疗使用；靶向PI3K/AKT1通路的ipatasertib、Buparlisib等靶向药，单独使用的初步疗效也都不够理想。所以想要攻克三阴性乳腺癌，不仅需要找到治疗的新靶点、开发新型药物，还得让治疗进一步精准和个体化才行。我国学者今年提出的三阴性乳腺癌免疫“复旦分型”、代谢分型等理论，都有望指导靶向治疗、免疫治疗的精准使用[9-10]。每位病友都接受高度定制化的治疗，将来或许不再是梦啦。
[1]. Huang M,O'Shaughnessy J, Zhao J, et al. Association of Pathologic Complete Responsewith Long-Term Survival Outcomes in Triple-Negative Breast Cancer: AMeta-Analysis[J]. Cancer Research, 2020, 80(24): 5427-5434.[2]. Schmid P,Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for early triple-negative breastcancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(9): 810-821.[3]. Harbeck N,Zhang H, Barrios C H, et al. LBA11 IMpassion031: Results from a phase III studyof neoadjuvant (neoadj) atezolizumab + chemotherapy in early triple-negativebreast cancer (TNBC)[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(S4): 1144.[4]. Emens L A,Adams S, Barrios C H, et al. LBA16 IMpassion130: Final OS analysis from thepivotal phase III study of atezolizumab+ nab-paclitaxel vs placebo+nab-paclitaxel in previously untreated locally advanced or metastatictriple-negative breast cancer[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(S4): S1148.[5]. Cortes J,Cescon D W, Rugo H S, et al. KEYNOTE-355: Randomized, double-blind, phase IIIstudy of pembrolizumab + chemotherapy versus placebo + chemotherapy forpreviously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negativebreast cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): 1000.[6]. Tagawa S T,Faltas B M, Lam E T, et al. Sacituzumab govitecan (IMMU-132) in patients withpreviously treated metastatic urothelial cancer (mUC): Results from a phaseI/II study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(7_suppl): 354.[7]. Bardia A,Tolaney S M, Loirat D, et al. LBA17 ASCENT: A randomized phase III study of sacituzumabgovitecan (SG) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients(pts) with previously treated metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC)[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(S4): S1149-S1150.[8]. Yin L, DuanJ-J, Bian X-W, et al. Triple-negative breast cancer molecular subtyping andtreatment progress[J]. Breast Cancer Research, 2020, 22(1): 61.[9]. Jiang Y-Z,Liu Y, Xiao Y, et al. Molecular subtyping and genomic profiling expandprecision medicine in refractory metastatic triple-negative breast cancer: theFUTURE trial[J]. Cell Research, 2020.[10]. Gong Y, Ji P,Yang Y S, et al. Metabolic-Pathway-Based Subtyping of Triple-Negative BreastCancer Reveals Potential Therapeutic Targets[J]. Cell Metabolism, 2020.
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