不止于III期肺癌，度伐利尤单抗在尿路上皮癌也表现不凡

 

2019年12月9日，中国国家药监局正式批准进口PD-LI免疫治疗药度伐利尤单抗上市，治疗同步放化疗后未出现进展的、不可手术切除的III期非小细胞肺癌，这也是国内上市的第一个PD-LI免疫治疗药。

度伐利尤单抗的获批是极具临床意义的一件事，一直以来免疫治疗都是围绕着晚期患者进行临床用药，从末线到一线，而度伐利尤单抗直接将治疗端口从IV期提前到了III期。

这说明免疫治疗不仅有抗击泛癌种的横向实力，还有贯通各期治疗的纵向潜力。

 

目前在国内，人们将度伐利尤单抗与III期肺癌联系在一起，但对度伐利尤单抗另一个适应症却是鲜有人知。

 

其实早在2017年，美国FDA就批准了度伐利尤单抗用于晚期尿路上皮癌的二线治疗。

 

获批依据是一项II期临床研究分析，研究入组191例PD-L1阳性不适合手术或转移性膀胱尿路上皮癌，接受以铂类药物为基础的化疗后进展的患者。

 

 

患者总客观反应率为（ORR）17.8%（PD-L1高表达者为27.6%；低表达或不表达者为5.1%），中位OS为18.2个月。55%患者随访1年时存活。3级以上不良反应发生率为6.8%。结果已发表于，权威杂志JAMA Oncology^[1]。

 

而本期我们就来重点梳理一下近期度伐利尤单抗在尿路上皮癌种有哪些亮眼的数据。

 

一、BLASST-2研究：新辅助治疗肌肉清润性膀胱癌（MIBC），初现成效

 

BLASST-2是一项探索度伐利尤单抗用于MIBC新辅助治疗的疗效及安全性的研究。研究入组人群为可手术但不适宜或拒绝顺铂化疗的患者，一组为度伐利尤单抗单药治疗 (N=10)，一组为：度伐利尤单抗联合 CD73抑制剂oleclumab (N=10)。

 

主要研究终点为治疗可行性，定义为10例患者中至少有7例可接受至少一剂I药并接受膀胱癌根治术，直至术后12周都未出现剂量限制性毒性。

 

 

度伐利尤单抗单药治疗组果显示，入组患者中位年龄为67岁（53-85岁），男性8例。所有患者均完成3剂度伐利尤单抗给药。现有8位患者已按计划（最后一次给药后2-4周）接受膀胱癌根治术，并进行了至少12周随访，未观察到DLT。2例观察到病理性缓解，1例达到病理性缓解，患者耐受性良好，只有1例3级治疗相关不良事件(trAE)(贫血)，没有4级及以上trAE。

 

度伐利尤单抗用于MIBC新辅助治疗有响应且耐受性良好，具有可行性。

 

二、NEODURVARIB试验：度伐利尤单抗药联合奥拉帕利，新辅助治疗MIBC，pCR达到50%

 

既往研究提示免疫治疗在MIBC新辅助治疗中有效，奥拉帕利在同源重组修复缺陷(HRD)肿瘤中具有活性，有数据表明度伐利尤单抗和奥拉帕利联用具有协同作用。

 

NEODURVARIB研究用于评估度伐利尤单抗联合奥拉帕利用于MIBC新辅助治疗对分子分型的影响。次要终点是有效性和安全性。此次大会报告了有关疗效及安全性结果。

 

入组28例患者(PS 0-1，中位年龄70岁)，入组人群为cT2-T4a MIBC(pT2 73.6％，pT3 10.6％，pT4 15.8％，其中淋巴结转移10.6％)，新辅助治疗后6-8周行膀胱癌根治术，已有13例患者完成新辅助治疗，其中12例已接受RC。

 

病理完全缓解率为44.5％，总AE发生率91％，3-4级AE发生率8.3％。仅1例irAE(1级瘙痒)，与PARP抑制剂相关AE为1级恶心和呕吐(25％)和1级贫血(25％)。

 

度伐利尤单抗联合奥拉帕利用于MIBC新辅助治疗有效，耐受性良好。

 

三、SAKK 06/17研究：度伐利尤单抗+化疗新辅助治疗MIBC，病理缓解率为50%

 

SAKK 06/17是一项开放标签，单臂II期临床研究，纳入可手术且无顺铂不适用的cT2-T4a cN0-1患者61例，接受吉西他滨+顺铂联合度伐利尤单抗 (第二周期开始使用)，术后度伐利尤单抗10次。

 

主要终点是2年无事件生存EFS（无事件生存率）。此次大会报告前30位手术患者次要终点的中期分析，次要终点包括：安全性，病理完全缓解(pCR，ypT0N0)和病理缓解率(PaR，≤ypT1N0)。

 

34例患者(中位年龄70岁，范围41-81岁)中，膀胱癌33例(97％)，上尿路尿路上皮癌（UTUC）1例。cT2，T3，T4和TxN1期分别占68％，18％，15％和15％。

 

所有患者都按方案完成了4个周期给药，术前分期未见肿瘤进展。与度伐利尤单抗相关的AE：3级5例(15％)，4级3例(9％)。30例(88％)患者接受手术，pCR 9例(30％)，ypT1/ypTis 6例，PaR率 50％。

 

度伐利尤单抗联合吉西他滨+顺铂用于MIBC新辅助治疗可行，毒性可控。

 

四、DUART研究：度伐利尤单抗+放疗治疗局部晚期MIBC，完全缓解率达71.4%

 

一项名为DUART的Ib/II期研究探讨了度伐利尤单抗联合放疗用于不适合顺铂化疗或不可手术切除的局部晚期MIBC患者。

 

研究主要纳入T2-4 N0-2 M0患者，患者接受度伐利尤单抗(1500mg, Q4w x2剂)+放疗 (64.8Gy，分36，大于7周)，再进行度伐利尤单抗Q4w x 1年的辅助治疗。II期主要终点是1年的PFS率及疾病控制率（DCR）；次要终点是：“I”药+放疗后CR率（完全缓解率），PFS及OS。

 

一共入组26例(中位年龄74岁)现21例可用于评估。结果显示：达到CR的患者有15例(71.4%)，PR(部分缓解)1例；SD 4例；PD 1例，DCR为95%。中位随访时间6.1个月。最常见的TRAE是疲劳(16/26)；尿路感染(5/26)；膀胱炎(3/26)；没有观察到致命的TRAE。免疫联合放疗在顺铂不适用或手术不可切的局部晚期膀胱癌中疗效显著，耐受性良好。

 

度伐利尤单抗+放疗治疗在顺铂不适用或手术不可切的局部晚期膀胱癌中疗效显著，耐受性良好。

 

从度伐利尤单抗最新的多个临床试验数据来看，度伐利尤单抗与手术相配合的新辅助治疗已经出现成效，在联合疗法方面，跟靶向、放疗、放疗等搭配也取得疗效上的提升。

 

 

参考文献:

[1] Thomas Powles, Peter H. O’Donnell, Christophe Massard et al. Efficacy and Safety of Durvalumab in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma – Updated Results From a Phase 1/2 Open-label Study. JAMA Oncol. 2017 Sep; 3(9): e172411. Published online 2017 Aug 17. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.2411.