所有高级别膀胱癌患者都应进行肿瘤遗传易感基因检测

肿瘤易感基因中致病性及可能致病性（P/LP）的胚系突变在非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）中的发生率及其意义尚不明确，遗传性胚系基因突变的检测对于膀胱癌患者至关重要。求臻医学特邀山东大学齐鲁医院泌尿外科史本康教授，结合近期发表在Clinical Cancer Research杂志上的文章进行解读。

史本康教授：NMIBC是最常见的尿路上皮癌，占全世界每年膀胱癌患者的70-80%。肿瘤易感基因中P/LP 遗传突变在局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中很常见，但它们在NMIBC患者中的发生频率和意义尚未得到充分研究，而且目前依赖于临床病理特征的风险分层模式无法准确预测哪些NMIBC患者将经历复发或进展为MIBC，随着NGS在膀胱癌精准诊疗中应用，这些问题也逐步得到解答。

今天分享的这篇发表于Clinical Cancer Research上的有关NMIBC肿瘤易感性基因胚系突变的回顾性研究提示P/LP突变与高级别膀胱癌发生发展密切相关，再次印证了NGS可助力临床膀胱癌精准诊疗。本研究通过对来自最初诊断为 NMIBC 的两个不同患者队列进行肿瘤胚系基因检测，同时分析临床病理学特征和临床结局与致病性和可能致病性胚系变异的关联。研究结果显示，仅在高级别 NMIBC 患者中发现了致病性和可能致病性胚系变异 (22/163)，在 46 位低级别 NMIBC 患者中均未发现（13.5% vs 0%，p=0.005）。进一步分析发现，15位（9.2%）高级别 NMIBC 患者携带 DNA 损伤应答（DDR）基因致病性和可能致病性胚系变异，大多数是发生在核苷酸切除修复（ERCC2/3）和同源重组修复（BRCA1、NBN、RAD50）通路上。与既往研究相反，致病性和可能致病性胚系变异与接受 BCG 治疗的患者的较差预后无关。

总之，该研究结果提示无论初始肿瘤阶段如何，所有高级别NMIBC的患者均建议进行遗传咨询和肿瘤遗传易感检测。相比于低级别 NMIBC 患者，高级别 NMIBC 患者更可能携带致病性和可能致病性胚系变异，而且DDR基因致病性和可能致病性胚系变异集中于核苷酸切除修复（ERCC2/3）和同源重组修复（BRCA1、NBN、RAD50）通路上，或可从靶向DDR的治疗策略中获益。因此伴随着NGS在膀胱癌临床诊疗中应用，既可以提供遗传风险评估，又可以为膀胱癌个性化诊疗提供精准参考。

遗传致病性及可能致病性（P/LP）突变对于多种肿瘤的发展、治疗及筛查具有重要意义。有研究表明部分膀胱癌患者携带肿瘤易感基因的P/LP遗传突变，以DNA损伤反应（DDR）基因为主。到目前为止，大多数关于P/LP 遗传突变的研究都集中在局部进展期或转移性尿路上皮癌，在NMIBC患者中鲜有报道，可能与不良预后相关。NMIBC占所有尿路上皮肿瘤的70-80%，目前基于临床病理特征的风险分层模式并不能很好预测疾病复发及进展。基于本团队既往研究结果，认为P/LP 遗传突变在NMIBC患者中可能存在一定生物学及临床意义。

214例NMIBC患者临床病理特征见表1。原始队列代表典型的NMIBC人口统计学特征和治疗结局，扩大队列患者的临床预后较差，66例患者进展为继发性MIBC或出现转移，31例患者进展为UTUC（上尿路上皮癌）。原始队列及扩大队列的P/LP遗传突变率大致相同（12% vs 8.7%，p=0.4）（表1）。

214例初诊为NMIBC患者中，22名（10%）携带肿瘤易感基因P/LP遗传突变（表2，图1A）。与既往局部进展期及晚期尿路上皮癌报道的数据相似，但本研究中68%（12/22）的NMIBC患者DDR基因的P/LP 突变率较高（图1A）。在核苷酸切除修复（NER）通路中，2例患者携带ERCC2基因P/LP胚系突变，第二个等位基因中出现LOH或体系突变，提示突变可能与膀胱癌发生相关；2名患者携带ERCC3 p.R109X突变，该突变与乳腺癌风险增加相关；在同源重组修复（HRR）通路中，3名患者携带高外显的BRCA1突变，未发现BRCA2突变携带者；尽管林奇综合征和膀胱癌和UTUC都相关但未发现MMR基因的P/LP 突变（表2，图1B）。

比较22例P/LP突变患者及192例非P/LP突变患者的基线特征，发现遗传突变与高级别肿瘤、初诊多发肿瘤（表3）显著相关，携带DDR胚系P/LP 突变患者中亦是如此。值得注意的是，所有22例P/LP遗传突变患者均为高级别肿瘤，46例低级别Ta（LGTa）肿瘤均无P/LP遗传突变（图2）。亚组分析显示，无论是否携带P/LP遗传突变或DDR突变，患者人口学特征临床病理学特征均无差异（表3）。

比较初诊即为高级别NMIBC患者和肌层浸润或转移性膀胱肿瘤患者的P/LP遗传突变率，发现两组总的P/LP胚系突变或DDR基因突变率并无统计学差异（图2）。

在接受BCG治疗患者中，DDR基因P/LP胚系突变患者及无DDR基因P/LP胚系突变患者的预后并无显著差异，一年RFS率分别为62%、67%（图3A），2年bPFS率分别为77%、83%（图3B），2年cPFS率分别为77%、80%（图3C）。

由于UTUC与Lynch综合征相关，我们假设发展为UTUC的NMIBC患者的错配修复基因中P/LP遗传突变比例更高。36/214例发展为UTUC的患者中，5年无UTUC生存率为92%。但所有患者均无错配修复基因P/LP遗传突变，且DDR基因P/LP遗传突变患者与非DDR基因P/LP遗传突变患者发展为UTUC的比例并无差异（图3D）。