“免疫治疗是尿路上皮癌未来研究的重要赛道和方向，从用于后线治疗到如今的辅助治疗，免疫疗法带来的生存获益已获得临床研究证实。这也激励了我们未来进一步探索免疫治疗用于围手术期及一线治疗的可能性。”
尿路上皮癌（UC）是最常见的膀胱恶性肿瘤，约占所有膀胱癌的90%。其中肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）具有进展快、易远处转移的特点，患者在接受标准治疗（根治性膀胱切除术）后，仍有50%会出现术后复发1。
既往MIUC患者术后采用的辅助治疗常规方案为含顺铂联合化疗，但效果并不理想，临床存在着极大的未被满足需求。而既往免疫术后辅助治疗的探索受挫，也令研究者的信心备受打击。终于，随着CheckMate -274研究证实免疫疗法用于辅助阶段的突破性进展，这一治疗困境终于迎来革新。
在刚刚结束的2022年CSCO指南大会上，我们有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院副院长叶定伟教授，以纳武利尤单抗为例，为我们详细解读了免疫治疗用于尿路上皮癌领域的最新研究情况。
辅助治疗：
无病生存翻倍，实力延缓复发
CheckMate -274是全球首个且目前唯一证实免疫疗法辅助治疗尿路上皮癌，可显著降低所有患者疾病复发风险的III期临床研究。研究结果显示，与对照组相比，术后接受纳武利尤单抗辅助治疗的患者中位无病生存期（DFS）延长一倍（10.9个月 vs. 22个月）。而PD-L1表达≥1%的患者获益更为显著，纳武利尤单抗组与对照组的中位DFS分别为未达到和8.4个月2,3,4。
“CheckMate -274研究证实了，纳武利尤单抗术后辅助治疗可使病人的复发率和转移率明显降低，使无病生存期明显的延长。”叶定伟教授特别指出，这一研究结果有望改变高复发风险肌层浸润性尿路上皮癌患者的现有治疗方式，满足患者对术后辅助治疗有效性与耐受性的迫切需求。这对于MIUC的临床治疗而言具有突破性意义。
基于该研究成果，美国食品药品监督管理局（FDA）已于去年批准纳武利尤单抗用于根治性切除术后高复发风险的尿路上皮癌患者的辅助治疗，且无论患者此前是否接受新辅助化疗、淋巴结受累或PD-L1表达状态。
目前，纳武利尤单抗用于MIUC辅助治疗也被国内外多个权威临床指南推荐。2021年，CSCO尿路上皮癌诊疗指南将纳武利尤单抗用于肌层浸润性膀胱尿路上皮癌和上尿路尿路上皮癌的术后辅助免疫治疗作为II级推荐（1A类证据）。对此，叶定伟教授评价道：“CheckMate -274研究意义比较重大，这是一个很有价值的推荐”。
新辅助治疗：
打响保膀之战，稳步迈向更前线
尽管全膀胱切除术是MIUC的常规治疗方案，但作为一项复杂的大型手术，一方面患者恢复较慢 ，另一方面约有七成患者会出现各种术后综合征，极大地影响患者的生活质量，因此保膀胱治疗新方案也是眼下尿路上皮癌治疗探索的重要方向之一。
基于新辅助治疗转化的保膀胱方案，是目前领域内讨论最热烈的保膀胱模式。随着免疫时代来临，目前，新辅助免疫联合化疗达到完全缓解后向保膀胱转化的研究已公布了积极临床研究数据：
· NABUCCO研究旨在探索纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗尿路上皮癌的疗效与安全性。研究结果显示，队列1患者病理完全缓解（pCR）率为46%5 ，达到次要疗效指标；队列2A患者pCR率为43%6。
· 另外，BLASST-1研究旨在探索纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的疗效与安全性，研究结果显示中位随访时间为15.8个月，12个月无复发生存（RFS）率为85.4%，无进展生存（PFS）率为83%7。
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叶定伟教授表示：“免疫治疗时代突破了传统的TMT‘三明治’方案，可以看到研究中患者pCR率明显提升，免疫治疗将使保膀胱理念得以进一步提升和拓展。”
MDT：
推动综合治疗发展，优化免疫治疗获益
“实体肿瘤治疗发展至今，单一学科在诊疗中‘单打独斗’已无法达到最佳疗效。”叶定伟教授指出。得益免疫治疗等新兴治疗手段的发展，尿路上皮癌的多学科综合诊疗（MDT）也有望取得进一步突破。
“无论早期、中期或者晚期，MDT可以明显提升治愈率和生存率，这已经在一系列研究中得到了验证。现在，尿路上皮癌迎来免疫治疗时代，我们更需要推行MDT理念，充分发挥免疫治疗的优势。”
过往尿路上皮癌术后辅助治疗以顺铂化疗为主，治疗选择有限。如今CheckMate -274研究已证实，术后免疫辅助治疗可使患者的复发率和转移率明显降低，使无病生存期明显延长。这意味着尿路上皮癌诊治将从泌尿外科医生为主导逐步转向肿瘤内科、泌尿外科、放射治疗科等多科室协作综合诊治，以实现治疗效果的进一步提升，因此推动MDT发展势在必行。
叶定伟 教授
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参考文献：
1.Witjes JA et al. Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer Guidelines. European Association of Urology. 2016. https://uroweb.org/guideline/bladder-cancer-muscle-invasive-and-metastatic/. Accessed June 21, 2016.
2.Bajorin DF, Witjes JA, Gschwend JE, et al. Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2021;384:2102–2114. 2021.
3.Opdivo [package insert]. New York, NY: Bristol Myers Squibb Company; 2021.
4.Galsky MD, Witjes JA, Gschwend JE, et al. Disease-free survvial with longer follow-up from the phase 3 CheckMate 274 trial of adjuvant nivolumab in patients who underwent surgery for high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma, Poster presentation at the Society of Urologic Oncology (SUO) annual meeting. December 1-3, 2021.
5.van Dijk, N., Gil-Jimenez, A., Silina, K. et al. Preoperative ipilimumab plus nivolumab in locoregionally advanced urothelial cancer: the NABUCCO trial. Nat Med 26, 1839–1844 (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-1085-z
6.Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S1283-S1346. 10.1016/annonc/annonc741
7.Shilpa Gupta, et al. Biomarker analysis and updated clinical follow-up from BLASST-1 (Bladder Cancer Signal Seeking Trial) of nivolumab, gemcitabine, and cisplatin in patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) undergoing cystectomy.Journal of Clinical Oncology 2022 40:6_suppl, 528-528
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