2021年尿路上皮癌有哪些新药上市？一文盘点！-咚咚肿瘤科

尿路上皮癌（UC）是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤。近年来，免疫治疗、靶向治疗等在UC领域的进展迅速，为UC患者带来了更多的治疗选择。2021年已经结束，在这一年中UC有哪些新药上市呢？本文对此进行了梳理。

NMPA：特瑞普利单抗获批用于晚期UC二线治疗

2021年4月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准特瑞普利单抗注射液用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性UC的治疗。作为国内首个获批的晚期UC非选择性人群适应症的免疫治疗药物，特瑞普利单抗用药前无需检测程序性死亡配体-1（PD-L1）表达水平。

特瑞普利单抗此次UC适应症获批是基于一项开放性、单臂、多中心、II期POLARIS-03研究结果。该研究由北京大学肿瘤医院郭军教授和上海交通大学医学院附属仁济医院黄翼然教授共同牵头，研究全文近日在线发表于《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）杂志^[1]。

POLARIS-03研究共纳入151例一线标准治疗失败的局部晚期或转移性UC患者，所有患者接受特瑞普利单抗单药治疗。结果显示，意向治疗（ITT）人群的客观缓解率（ORR）为26%，疾病控制率（DCR）为45%；中位缓解持续时间（DoR）为19.7个月（95%CI：13.9-NE），中位无进展生存期（PFS）为2.3个月（95%CI：1.8-3.6），中位总生存期（OS）为14.4个月（95%CI：9.3-23.1）。

亚组分析显示，PD-L1表达阳性组相比PD-L1表达阴性组的ORR显著更高，为42% vs 17%；高肿瘤突变负荷（TMB）组相比低TMB组的ORR（48% vs 22%）更高，PFS（12.9个月 vs 1.8个月）和OS（未达到 vs 10.0个月）更长。

此外，特瑞普利单抗的安全性可管理。在ITT人群中，85%的患者发生治疗相关不良事件（TRAE），20%的患者发生≥3级TRAE。

FDA：多款新药获批用于UC治疗

▎1.抗体偶联药物（ADC）戈沙妥组单抗加速获批晚期UC后线治疗

2021年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准靶向Trop-2的抗体偶联药物戈沙妥组单抗（Sacituzumab govitecan）用于先前接受过含铂化疗以及PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性UC患者^[2]。

该适应症获批主要基于单臂、多中心、II期TROPHY-U-01研究的队列1结果。研究全文在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表^[3]。

队列1共纳入113例先前接受过含铂化疗以及PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者。中位随访9.1个月，戈沙妥珠单抗治疗的ORR为27%（95%CI：19.5-36.6），77%的患者可测量病灶有缩小。中位DoR为7.2个月（95%CI：4.7-8.6），中位PFS和OS分别为5.4个月（95%CI：3.5-7.2）和10.9个月（95%CI：9.0-13.8）。

安全性方面，关键的≥3级TRAE包括中性粒细胞减少（35%）、白细胞减少（18%）、贫血（14%）、腹泻（10%）和发热性中性粒细胞减少（10%），其中6%的患者因为治疗相关不良事件而停止治疗。

▎2.ADC药物Enfortumab vedotin-ejfv扩展适应症

2021年7月，美国FDA批准靶向Nectin-4的ADC药物Enfortumab vedotin-ejfv扩展适应症，用于治疗顺铂不耐受且既往接受过一次或多次系统治疗的UC患者^[4]。

扩展适应症的批准是基于关键性 II 期临床研究 EV-201的队列2结果。这是一项单臂、多中心、国际化研究，共纳入89例顺铂不耐受且既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性UC患者。结果显示，经确认的ORR为51%（95%CI：39.8-61.3），CR率为22%，中位DoR为13.8个月（95%CI：6.4-未达到）。

同时，基于III期EV-301研究结果，FDA将Enfortumab vedotin-ejfv此前的加速批准转化为常规批准。2019年，FDA加速批准了该疗法用于治疗既往在手术前（新辅助）或手术后（辅助）、局部晚期或转移性背景下接受过PD-1/L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性UC的成人患者。

EV-301研究^[5]中，Enfortumab vedotin-ejfv组（n=301）和化疗组（n=307）的中位OS分别为12.9个月和9.0个月（HR 0.70; 95%CI：0.56-0.89；p=0.0014），中位PFS分别为5.6个月和3.7个月（HR 0.62；95%CI：0.51-0.75；p<0.0001），ORR分别为40.6%和17.9%（p<0.0001）。两组TRAE发生率分别为93.9%和91.8%，≥3级TRAE发生率分别为51.4%和49.8%。

▎3.纳武利尤单抗获批用于UC辅助治疗

2021年8月，美国FDA批准纳武利尤单抗用于根治性切除术后高复发风险的UC患者的辅助治疗，且无论患者此前是否接受新辅助化疗、淋巴结受累以及PD-L1表达状态如何^[6]。这是FDA首次批准高危UC患者辅助治疗方案。

本次获批是基于随机、双盲、安慰剂对照的III期CheckMate-274研究结果，该研究旨在评估纳武利尤单抗240mg（n=353）对比安慰剂（n=356）的疗效与安全性。

结果显示，在ITT人群中，纳武利尤单抗组的中位无病生存期（DFS）为20.8个月（95%CI：16.5-27.6），显著高于对照组的10.8个月（95%CI：8.3-13.9）（HR=0.7，95%CI：0.57-0.86；P=0.0008）。

在PD-L1≥1%的患者中，纳武利尤单抗组的中位DFS未达到（95%CI：21.2-NE；n=140），对照组为8.4个月（95%CI：5.6-21.2；n=142）（HR=0.55，95%CI：0.39-0.77；P=0.0005）。

纳武利尤单抗组报告的最常见的不良反应为皮疹、疲劳、腹泻、瘙痒、肌肉骨骼疼痛和尿路感染。

▎4.帕博利珠单抗一线治疗UC适应症正式获批

2021年8月底，FDA将帕博利珠单抗一线治疗UC的适应症由加速批准转变为常规批准，并将适应症更新为用于治疗不适合接受任何含铂化疗的局部晚期或转移性UC患者^[7]。

帕博利珠单抗一线治疗UC的适应症之前加速获批是基于肿瘤缓解率和缓解持续时间数据。III期KEYNOTE-361研究评价了帕博利珠单抗、化疗或帕博利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性UC的疗效与安全性，但并未达到PFS和OS的主要终点。

小结

近年来，在UC领域，PD-1/PD-L1抑制剂、ADC药物等各种新药层出不穷，包括特瑞普利单抗在内的国内创新药物也不断涌现，为UC患者带来了更多的治疗选择。随着更多治疗药物的可及，UC患者将迎来更长的生存时间以及更高的生活质量。

参考资料

[1]Sheng X, Chen H, Hu B, et al. Safety, Efficacy and Biomarker Analysis of Toripalimab in Patients with Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma: Results from a Multicenter Phase II Trial POLARIS-03. Clin Cancer Res. 2021 Nov 5:clincanres.2210.2021. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2210.

[2]FDA grants accelerated approval to sacituzumab govitecan for advanced urothelial cancer. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-sacituzumab-govitecan-advanced-urothelial-cancer

[3]Tagawa ST, Balar AV, Petrylak DP, et al. TROPHY-U-01: A Phase II Open-Label Study of Sacituzumab Govitecan in Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma Progressing After Platinum-Based Chemotherapy and Checkpoint Inhibitors. J Clin Oncol. 2021 Aug 1;39(22):2474-2485. doi: 10.1200/JCO.20.03489.

[4]FDA grants regular approval to enfortumab vedotin-ejfv for locally advanced or metastatic urothelial cancer. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-regular-approval-enfortumab-vedotin-ejfv-locally-advanced-or-metastatic-urothelial-cancer

[5]Powles T, Rosenberg JE, Sonpavde GP, et al. Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2021 Mar 25;384(12):1125-1135. doi: 10.1056/NEJMoa2035807.

[6]FDA approves nivolumab for adjuvant treatment of urothelial carcinoma.

https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-nivolumab-adjuvant-treatment-urothelial-carcinoma

[7]Pembrolizumab Granted Full FDA Approval for Urothelial Carcinoma.

https://www.targetedonc.com/view/pembrolizumab-granted-full-fda-approval-for-urothelial-carcinoma

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