近年来，尿路上皮癌（UC）的治疗进展迅速，免疫治疗、抗体偶联药物（ADC）、靶向治疗药物等都取得了一定的突破，使患者的生存预后得到了极大的改善。然而，筛选获益人群仍是UC治疗的关注点，寻找有效的生物标志物至关重要。本文对2021年UC领域生物标志物方面的进展进行了盘点，以飨读者。
ctDNA、记忆CD8(+)T细胞、TP53无义突变等与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗预后相关
IMvigor010是一项全球多中心、开放标签、随机III期临床试验，旨在评估阿替利珠单抗在肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）辅助治疗中的作用。近日，Nature发表了IMvigor010研究中循环肿瘤DNA（ctDNA）-微小残留病变（MRD）预测能力的探索性生物标志物分析结果[1]。结果表明，个体化ctDNA分析不仅可以高度准确地识别MRD，还可以预测免疫疗法的治疗结果。术后ctDNA-MRD阳性患者更可能从免疫辅助治疗中获益。
此外，一项系统回顾和荟萃分析[2]显示，高水平的记忆CD8（+）T细胞与接受免疫治疗的癌症患者更好的无进展生存期（PFS，HR 0.64）和总生存期（OS，HR 0.37）显著相关。并且在排除了其他干扰因素如化疗、放疗和靶向治疗后，记忆CD8（+）T细胞在单独给予免疫治疗的癌症患者中仍具有显著的预后价值。因此，记忆CD8（+）T细胞可能是癌症患者免疫治疗的一个有前景的预测指标。
在2021年欧洲泌尿外科学会（EAU）大会上的一项研究评估了TP53无义突变作为UC抗PD-1/PD-L1治疗的生物标志物的潜在预测价值[3]。结果发现，TP53无义突变通过降低p53和miR-34a的表达，在促进CD8+T细胞浸润、激活效应T细胞和提高PD-L1表达方面具有显著意义。TP53无义突变可能作为UC抗PD-1/PD-L1治疗应答的预测生物标志物。
抗生素使用、CDKN2A改变与ICI治疗不良预后相关
先前已确定抗生素暴露（可改变肠道微生物菌群）会对接受ICl的患者结局产生负面影响。2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，一项基于人群的研究对此再次进行了探索[4]。该研究采用安大略省临床评价科学研究所的人群水平管理数据，纳入从2012年6月至2018年10月开始ICl治疗的所有成人实体瘤患者，并收集了使用声明数据开始ICI前1年内和60天内的抗生素暴露情况。分析发现，许多癌症患者在接受ICI前暴露于抗生素，而开始ICI前的抗生素暴露，尤其是氟喹诺酮暴露与OS较差相关，并观察到剂量效应。因此，临床医生可能需要采取改变肠道微生物组的干预措施，以帮助改善既往暴露于抗生素的接受ICl治疗患者的结局。
此外，2021年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO-GU）上的一项研究[5]显示，CDKN2A改变与UC患者较短的OS和至治疗失败时间（TTF）相关，提示CDKN2A改变可作为接受ICI治疗的UC患者的预测生物标志物。
ICI治疗可导致重度免疫相关不良事件（irAE）。在2021年ESMO大会上，为了探索irAE的预测因子，研究人员定制了一种自身抗原（autoAg）微阵列，以分析与接受ICI治疗的患者自身免疫性疾病相关的自身抗体[6]。在临床试验中接受ICI的实体瘤患者，在基线（ICI前）、ICI开始后3-4、6-8、24周和治疗结束时采集血浆，并使用健康对照样本进行比较。
结果发现，autoAb的基线分析和ICI后的早期变化可以识别irAE高风险患者，并区分器官特异性毒性风险患者。如果得到证实，将autoAbs特征分析结合到临床实践和临床试验中可能能够更好地选择ICI治疗的患者。
肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者在根治性膀胱切除术（RC）之前进行新辅助化疗 （NAC）可带来生存获益。然而，既往有相关研究显示，分子分型可能会影响患者对治疗的反应。因此临床实践中需要相关的生物标志物来预测MIBC患者接受NAC治疗的反应。
2021年EAU大会报告的一项研究[7]，共纳入601例MIBC患者，其中247例接受NAC+RC治疗，354例仅接受RC治疗。结果显示，Luminal型患者不接受NAC vs 接受NAC的3年OS率分别为65% vs 63%（p=0.7）。Non-Luminal型患者不接受NAC vs 接受NAC的3年OS率分别为61% vs 71%（p=0.1）；癌症特异性生存（CSS）率结果类似，Non-Luminal型患者接受NAC的3年CSS率提高11%(77% vs 66%)。该研究结果表明，对于MIUC患者，Non-Luminal型更能从NAC中获益；Luminal 型接受或者不接受NAC，预后没有显著差异。基因亚型分类有助于筛选可以从NAC中获益的MIBC患者。
BCG是高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的标准治疗方案，然而仍有40%-60%的患者在BCG治疗后复发或者出现疾病进展。2021年EAU大会的一项研究对高危NMIBC患者对膀胱内BCG灌注反应的预测生物标志物[8]。结果发现，尿IL-10和血TNF-α可以显著预测ICR；BCG诱导后IL-10、CTLA4、TFs（GATA3+、T-bet+和FoxP3+）和GATA3+/T-bet+比值的变化规律可以独立预测BCG反应的进一步发展。
另一项研究[9]对BCG膀胱灌注治疗NMIBC的反应和复发的体细胞特征进行了分析，并发现高肿瘤突变负荷、ARID1A和CCNE1突变可能是预测卡介苗反应的有价值的标志物。
2021年EAU大会上，中国学者报告的一项研究[10]旨在分析癌症易感基因的种系突变格局，并在迄今为止最大的上尿路尿路上皮癌（UTUC）队列中探索它们的临床相关性。研究共纳入309例中国UTUC患者，使用多基因面板对从白细胞中获得的基因组DNA进行测序。
研究人员分析了105个与癌症易感性相关的基因，将UTUC患者中致病/可能致病性（P/LP）种系突变的频率与既往研究中的西方参与者进行比较。结果发现，中国UTUC患者中有很大比例具有遗传性P/LP突变，其中大部分发生在DDR基因中。这些数据强调了UTUC患者生殖系检测的重要性，这将为精准预防和指导个性化医疗提供经验证据。
另一项研究[13]对来自中国的118例UC患者[包括45例UTUC患者和73例膀胱尿路上皮癌（UCB）患者]的肿瘤和匹配的血液DNA进行了分析。结果发现，UTUC和UCB的突变情况存在显著差异，如INRRL1和RP1L1突变仅发生在UCB中；与UCB相比，在UTUC中更易观察到KMT2 C、LRP1B、NCOR1、ZFHX4、KDR、NF1、NOTCH1和FAM135B基因突变；82.22%的UTUC患者存在至少一个可针对性处理的突变，其中53.33%的患者可选择靶向药物治疗；82.19%的UCB患者至少有一个可针对性处理的突变，其中54.79%的患者可使用靶向药物。该研究结果表明，UTUC与膀胱癌的基因图谱不同，这可能对UC的部位特异性管理具有重要意义。
总而言之，为了提高UC治疗的疗效与安全性，寻找有效的生物标志物非常重要。随着新的生物标志物的不断探索，将助力UC更加精准和个体化的治疗。
[1]Powles T, Assaf ZJ, Davarpanah N, et al. ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma. Nature. 2021;595(7867):432-437.
[2]Prognostic impact of memory CD8(+) T cells on immunotherapy in human cancers: A systematic review and meta-analysis. 2021 ESMO 106P.
[3]Nonsense-mutation in TP53 improves clinical benefits of PD-1/PD-L1 blockade immunotherapy in advanced urothelial carcinoma through up-regulating PD-L1 expression via miR-34a. 2021 EAU P0451.
[4]Impact of antibiotic (ATB) exposure prior to immune checkpoint inhibitor (ICI) treatment on overall survival (OS): A population-based study. 2021 ESMO 1671MO.
[5]CDKN2A alterations as markers of immune checkpoint blockade (ICB) resistance in urothelial carcinoma (UC). 2021 ASCO-GU Abstract475.
[6]Autoimmune panels as predictors of immune-related adverse events (irAEs) in patients (pts) treated with immune checkpoint inhibitors (ALERT) . 2021 ESMO 989P.
[7]Luminal primary muscle-invasive bladder cancer patients are less likely to benefit from platinum-based neoadjuvant chemotherapy. 2021 EAU P0830.
[8]Can we predict of the response of high risk non muscle invasive bladder cancer patients to intravesical bacillus calmette-guerin? The role of immunological markers. 2021 EAU P0769.
[9]Somatic features of response and relapse in non-muscle invasive bladder cancer treated with intravesical Bacillus Calmette–Guérin. 2021 EAU P0445.
[10]The germline mutation landscape of cancer susceptibility genes in Chinese patients with upper tract urothelial carcinoma. 2021 EAU P0771.
[11]Comparison of clinicopathological features in metastatic upper tract urothelial carcinoma and urothelial carcinoma of the bladder. 2021 EAU P0471.
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