2021年尿路上皮癌免疫治疗有哪些新进展？超全盘点来了

尿路上皮癌（UC）是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，包括膀胱尿路上皮癌和上尿路尿路上皮癌。据2020年全球癌症统计数据，男性新发恶性肿瘤病例中，膀胱癌占4.4%，位列第6位^[1]。

近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在多种恶性肿瘤治疗中展现出了良好的疗效和安全性，包括尿路上皮癌。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准多种ICI用于治疗各部位来源的尿路上皮癌^[2]。时值2021年底，本文带你回顾2021年尿路上皮癌免疫治疗领域的新进展。

非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）

中高危NMIBC患者术后卡介苗（BCG）灌注治疗一直是标准治疗方案^[3]。但有部分高危患者BCG无应答或是BCG治疗后复发，目前FDA已批准帕博利珠单抗用于不进行膀胱切除术的BCG无应答NMIBC患者^[2^]。学界也在积极探索免疫治疗高危NMIBC的疗效与安全性。

1.基因疗法试验结果乐观，标志物使治疗更精准

Nadofaragene firadenovec是一种基因介导的新型膀胱癌治疗药物，基于腺病毒载体，含有干扰素α-2b基因，通过使膀胱壁细胞分泌大量抗肿瘤因子干扰素α-2b蛋白发挥抗肿瘤活性。

Nadofaragene firadenovec的III期临床试验24个月随访数据在2021年美国泌尿外科协会（AUA）年会上更新^[4]。原位癌（CIS）±Ta/T1队列患者自第一次接受治疗后24个月内，19.4%（20/103）的患者无高级别复发，55例CIS±Ta/T1患者在治疗后达到完全缓解（CR），36.4%的患者（20例）CR持续达24个月。高级别（HG）Ta/T1队列患者33.3%（16/148）的患者无高级别复发，35例患者在治疗后达到CR，16例（45.7%）的患者CR持续达24个月，患者中位无高级别复发生存时间为19.8个月。

Nadofaragene firadenovec治疗高级别BCG无应答的NMIBC患者的III期试验亚组分析在今年欧洲泌尿外科学会（EAU）年会上公布结果^[5]。多因素分析结果显示，无论性别、年龄、基线疾病状态、既往治疗方案，各亚组3个月及15个月的响应无显著差异。

同一学术会上的另一研究^[6]则发现Nadofaragene firadenovec的疗效与高级别、BCG无应答的NMIBC患者抗腺病毒抗体应答呈显著正相关，这或许可用来识别应答患者。

2. 免疫联合卡介苗耐受良好，疗效有待进一步研究

2021年AUA会议上的一项研究^[7]探讨了免疫治疗联合BCG治疗BCG无应答NMIBC患者的可行性。受试者在BCG诱导治疗期间使用Avelumab的每周剂量密集型给药方案，总体来说，患者耐受度良好，有待进一步研究观察疗效。

肌层浸润性膀胱癌（MIBC）

1. 多个ICI挑战MIBC新辅助治疗

膀胱癌根治术和盆腔淋巴结清扫术是MIBC患者治疗的基石^[3^]，但是术后大约50%的患者在五年内复发^[8]。因此，围手术期全身治疗对于改善MIBC预后有着重要意义。

MIBC公认的新辅助治疗方案是以顺铂为基础的化疗方案^[3^]。在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的AURA研究^[9]是一项多中心、随机、II期试验，旨在探讨avelumab与标准化疗联合治疗非转移性肌层浸润性膀胱癌（NM-MIBC）的效果。研究分为两个队列，队列1为顺铂耐受，队列2为顺铂不耐受，本次ESMO会议上仅报告了顺铂耐受队列结果。AURA研究共纳入顺铂耐受患者56例，结果显示，总体人群的病理完全缓解（pCR）率良好。

NABUCCO研究^[10]是一项单臂I期试验，旨在评估纳武利尤单抗（NIVO）和伊匹木单抗（IPI）双免疫联合作为顺铂不耐受局部进展UC患者新辅助治疗的可行性。队列1的结果已于2020年发表于著名医学杂志Nature，队列2（不同剂量NIVO+IPI新辅助治疗局部晚期UC患者）结果^[11]发表于2021年ESMO大会。结果显示，NIVO+IPI作为III期尿路上皮癌的术前新辅助治疗的最佳剂量可能是NIVO 3mg/kg+IPI 1mg/kg。

2021年EAU大会上的一项研究^[12]将从前瞻性数据库中收集接受新辅助/诱导铂类药物联合化疗（NAIC）治疗的患者数据，与NABUCCO试验中接受ICI治疗的24名受试者对比。结果显示，术后NAIC和ICI治疗的pCR率分别为22%（n=11）和46%（n=11，p=0.056），接受ICI治疗的患者生存期更长。

另一项同样发表于2021年EAU大会的I期临床试验^[13]也展现了免疫治疗应用于MIBC患者术前新辅助治疗的前景。在该研究中，MIBC患者术前接受纳武利尤单抗联合丝裂霉素，总体耐受性良好。

2. 免疫治疗在MIBC辅助治疗领域突破性进展

目前，对于符合条件的MIBC患者推荐术后行辅助放化疗^[3^]，但仍有部分患者无法耐受或不愿将接受化疗。2021年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO-GU）上公布的CheckMate-274研究^[14]评估了高危肌层浸润性UC患者根治性术后接受纳武利尤单抗辅助治疗的疗效及安全性。CheckMate-274研究是一项随机双盲III期临床研究，共纳入709名术前接受/未接受新辅助治疗的患者，研究主要终点是所有随机患者（ITT人群）及肿瘤表达PD-L1≥1%患者的无病生存期（DFS）。结果显示，无论是ITT人群还是PD-L1≥1%人群纳武利尤单抗治疗均展现出了良好的临床获益，且不良反应总体可控。

CheckMate-274研究的患者健康相关生活质量（HRQoL）的结果^[15]于2021年EAU大会上公布。研究期间，患者治疗前6个月每4周一次给药前评估HRQoL，之后每6周进行一次评估直至出组。两个治疗组的任何主要HROoL结局均未观察到有临床意义的恶化。

CheckMate-274研究可以说是免疫治疗在UC辅助治疗领域的突破性进展。总体而言，纳武利尤单抗在延长高危肌层浸润性UC患者DFS的同时，并未影响到患者的生活质量。

晚期UC的二线免疫治疗进展

1. 特瑞普利单抗治疗晚期UC适应症国内获批

基于POLARIS-03研究^[16]，特瑞普利单抗已于2021年4月在国内获批用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性UC的治疗。

POLARIS-03研究是一项单臂多中心研究，旨在评估特瑞普利单抗用于标准一线治疗失败后的晚期UC患者的有效性和安全性。研究共纳入151例患者，PD-L1阳性患者仅占31.8%。结果显示，ORR为25.8%，PD-L1阳性患者为41.7%。整体人群中位无进展生存期为2.3个月，中位生存期则为14.4个月；PD-L1阳性患者则分别为3.7个月和35.6个月。该研究证实了特瑞普利单抗在一线化疗失败后的晚期UC患者中的有效性和安全性。

2. 帕博利珠单抗二线免疫治疗最新随访数据公布

KEYNOTE-045研究是一项评估帕博利珠单抗用于晚期UC患者二线治疗的III期临床试验，在2021年ASCO大会上报告了其5年随访数据^[17]。帕博利珠单抗治疗组与化疗组的中位生存期分别为10.1个月和7.2个月，ORR则分别为21.9%和11%，再次证明了免疫治疗在局部晚期/转移性UC二线治疗中的作用。

可以看到，免疫治疗在UC各线治疗中不断取得进展，进一步增加了UC患者的治疗选择。通过不同基线特征亚组分析，也将精准治疗的理念贯彻于免疫治疗。

参考文献：

[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J]. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.

[2] Galsky MD, Balar AV, Black PC, et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immunotherapy for the treatment of urothelial cancer[J]. J Immunother Cancer. 2021;9(7):e002552.

[3] CSCO尿路上皮癌诊疗指南2020

[4] Anne K. Schuckman, Yair Lotan, Stephen A, et al. O EFFICACY OF INTRAVESICAL NADOFARAGENE FIRADENOVEC FOR PATIENTS WITH CARCINOMA IN SITU (CIS), BCG-UNRESPONSIVE NON-MUSCLE INVASIVE BLADDER CANCER (NMIBC): LONGER-TERM FOLLOW-UP FROM THE PHASE III TRIAL. J Urol. 2021;206:e296. 2021AUA mp 16-01

[5] Narayan V., Boorjian S., Alemozaffer M. et al. Subgroup analyses of the phase 3 study of intravesical nadofaragene firadenovec in patients with high-grade, BCG-unresponsive Non-Muscle Invasive Bladder Cancer (NMIBC).2021 EAU P0745

[6] Narayan V., Boorjian S., Alemozaffer M. et al. Significant anti-adenovirus antibody response positively correlates with efficacy in patients treated with nadofaragene firadenovec for high-grade BCG-unresponsive Non-Muscle Invasive Bladder Cancer (NMIBC).2021 EAU P0746

[7] Michael Cookson, Abhishek Tripathi, Sanjay Patel et al. NOVEL WEEKLY IMMUNOTHERAPY DOSING WITH AVELUMAB TOLERATED DURING BACILLUS CALMETTE-GUERIN INDUCTION THERAPY: INITIAL RESULTS OF THE ABC TRIAL. J Urol. 2021;206:e1177. 2021AUA LBA02-04

[8] Stein J.P., Lieskovsky G., Cote R., et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: Long-term results in 1,054 patients[J]. J Clin Oncol. 2001;19(3):666-75.

[9] N. Martinez Chanza, A. Carnot, P. Barthelemy et al. Avelumab (A) as the basis of neoadjuvant chemotherapy (NAC) regimen in platinum eligible and ineligible patients (pts) with non-metastatic muscle invasive bladder cancer (NM-MIBC). Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S678-S724. 10.1016/annonc/annonc675. 2021ESMO 659MO

[10] van Dijk N, Gil-Jimenez A, Silina K, et al. Preoperative ipilimumab plus nivolumab in locoregionally advanced urothelial cancer: the NABUCCO trial. Nat Med. 2020;26(12):1839-1844.

[11] . Van Dorp, B.B.M. Suelmann, N. Mehra, et al. High- vs low-dose pre-operative ipilimumab and nivolumab in locoregionally advanced urothelial cancer (NABUCCO cohort 2). Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S1283-S1346. 10.1016/annonc/annonc741.2021ESMO LBA31.

[12] Einerhand S., Van Dijk N., Van Dorp J. Et al. Survival after neoadjuvant/induction combination immunotherapy versus combination platinum-based chemotherapy for stage III urothelial cancer.2021EAU P0822

[13] De Ruiter B., Van Hattum J.W., De Reijke T.M. et al. Safety evaluation of combined PD-1+CTLA4 inhibition concurrently to Chemoradiotherapy (CRT) in localized Muscle Invasive Bladder Carcinoma (MIBC).2021EAU P0453

[14] Dean F. Bajorin. First results from the phase 3 CheckMate 274 trial of adjuvant nivolumab vs placebo in patients who underwent radical surgery for high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma (MIUC). J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 6; abstr 391) .2021ASCO-GU

[15] Gschwend J.E., Bajorin D., Galsky M. et al. Health-related quality of life with adjuvant nivolumab vs. placebo after radical resection for high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma: Results from the phase 3 checkmate 274 trial.2021EAU P0821

[16] 盛锡楠，陈海戈，胡滨, 等. POLARIS-03: 特瑞普利(重组人源化PD-1单抗)用于标准治疗失败后的晚期尿路上皮癌的II期临床研究.2020CSCO.

[17] Joaquim Bellmunt. Pembrolizumab (pembro) versus investigator’s choice of paclitaxel, docetaxel, or vinflunine in recurrent, advanced urothelial cancer (UC): 5-year follow-up from the phase 3 KEYNOTE-045 trial. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 4532).2021ASCO.