奥拉帕利获批晚期卵巢癌的一线维持治疗！

本文来源：菠萝因子

 

（一）

 

11月30日，中国药监局传来期盼已久的重磅新闻：PARP抑制剂奥拉帕利获批用于BRCA突变的晚期卵巢癌患者一线维持治疗。

 

此次获批主要依据代号为SOLO1的国际3期对照临床试验，结果早在一年多前已经公布，发表在顶尖的《新英格兰医学杂志》上，非常惊艳！

 

最重要的一张图，就是下面这个：

 

 

老百姓看这种生存曲线图，只需要记住一点：两条曲线分得越开，新药带来的进步越大。很显然，奥拉帕利完爆了安慰剂。

 

整体来看，与安慰剂组相比，奥拉帕利组的无进展生存期显著延长，疾病进展或死亡风险降低了70%！

 

对于卵巢癌这种容易复发的疾病，奥拉帕利的出现，终于给其中BRCA突变亚型的患者带来了希望。美国2018年12月就已经批准了这个适应症，近1年之后，中国一线卵巢癌患者也终于可以从中获益了。

 

幸运的是，奥拉帕利早就可以在中国买到了，因为这并不是奥拉帕利在中国获批的第一个适应症 。2018年8月，奥拉帕利在中国已经上市，是30年来在中国上市的第一个卵巢癌靶向药。

 

只不过去年批准的第一个适应症，是用于复发卵巢癌的维持治疗，现在批准的第二个适应症，是新诊断卵巢癌的一线维持治疗。这次一下子把适用人群扩展了很多。

 

一线维持治疗和复发维持治疗有啥区别的？看下面这个图比较清楚：

 

 

（二）

 

在妇科肿瘤中，卵巢癌是最让人头痛的类型之一，因为它很容易复发。

 

虽然卵巢癌中约75%的患者属于化疗（铂类）敏感亚型。也就是说一开始使用化疗药+手术效果很不错，可以达到部分缓解甚至完全缓解，但常常有肉眼不可见的癌细胞残留。停药后一段时间，就可能死灰复燃。

 

研究发现，如果手术和化疗后不做进一步治疗，一半的患者，平均在一年左右就会复发。

 

正因为如此，卵巢癌的5年生存率一直不理想，徘徊在38%左右。

 

咋办呢？

 

一种方法，就是在手术和化疗后，尝试加入一个新的步骤：维持治疗。

 

维持治疗的目的，是为了杀死残留的癌细胞，尤其是那些肉眼不可见的。如果维持治疗成功，就可能显著降低复发率，延长患者生存时间，甚至实现临床治愈。

 

对于新诊断的BRCA突变型卵巢癌而言，SOLO1临床研究毫无争议地证明了奥拉帕利这类PARP抑制剂，是很有效的维持治疗选择。

 

前面提到了，与安慰剂组相比，奥拉帕利组的无进展生存期显著延长。安慰剂组数据是13.8个月，而奥拉帕利组经过长达三年半的随访后，居然有一大半患者依然没有出现疾病进展！

 

换个角度，单独比较第三年这个时间点的话，奥拉帕利组有高达60%的患者依然没有进展，而安慰剂组只剩下27%。

 

奥拉帕利带来的这些数字，在晚期卵巢癌中闻所未闻。毫无疑问是革命性的突破。

 

值得说明的一点是，奥拉帕利之所以能成为好的维持治疗药物，除了疗效好以外，还有一个很重要属性就是副作用小。

 

因为维持治疗通常时间都比较长，如果药物副作用强，是无法长时间使用的，患者会被迫停药。很多化疗药就是因为这个原因而无法持续用于维持治疗。

 

临床研究发现，奥拉帕利安全性良好，很少患者因为不耐受而停药。最常见的副作用是恶心、疲劳/虚弱、呕吐、贫血和腹泻，但通常都不严重。

 

效果好，副作用可控，这两个最主要的特性，铺平了奥拉帕利在世界各国上市的道路。

 

（三）

 

为什么要专门限定BRCA突变型卵巢癌呢？

 

因为研究发现，奥拉帕利为代表的PARP抑制剂这一类药物单独使用的时候，对这一亚型的卵巢癌效果最好。而最近有研究表明奥拉帕利等PARP抑制剂的疗效并不限于BRCA突变的患者，但目前尚没有获批相应的适应症。

 

我曾多次介绍过，由于生物学的原因，携带BRCA突变的癌细胞对PARP抑制剂特别敏感。专业上称这种现象为“合成致死”。

 

合成致死啥意思呢？

 

简单地说，如果在一个细胞中，蛋白A和蛋白B至少需要一个，那么对缺失了蛋白A的细胞，再失去蛋白B的功能，就无法生长，甚至会导致死亡。这种现象，就叫“合成致死”。

 

 

打个比方，对于普通人类，内裤和外裤至少需要一条，对于没穿外裤的同志，内裤就显得特别重要。如果再被扒掉内裤，就没法出门，甚至羞愧而死。这种现象，就叫“合成致死”。

 

BRCA和PARP就是这样关系的两个蛋白。

 

它们俩都是细胞内负责修复DNA的重要蛋白，细胞不能同时丢失BRCA蛋白和PARP蛋白的功能，不然就会DNA彻底紊乱而死。

 

研究发现，有些卵巢癌细胞在生长中已经携带了BRCA突变，这种癌细胞遇到PARP抑制剂，就会死得比较难看。

 

相反，正常细胞遇到PARP抑制剂后，由于还有正常的BRCA功能，就不会受到明显影响。

 

（四）

 

毫无疑问，奥拉帕利会给BRCA突变的晚期卵巢癌患者带来很多惊喜。

 

那其它患者有可能受益么？

 

有的！

 

BRCA突变肿瘤是广泛存在的，不止有卵巢癌，还有乳腺癌，胰腺癌等。研究发现，奥拉帕利对于这些癌种的效果也不错。

 

事实上，由于数据优异，2018年初，FDA已经批准奥拉帕利用于治疗携带遗传性BRCA突变的晚期乳腺癌。

 

 

而今年早些时候，奥拉帕利针对BRCA突变胰腺癌的III期临床试验也取得了成功！

 

在代号为POLO的试验中，奥拉帕利被用于携带遗传性BRCA基因突变的胰腺癌患者的一线维持治疗，结果把中位无进展生存期从对照组的3.8个月，提高到了7.4个月，几乎延长了一倍。

 

这是第一个在胰腺癌中被III期临床试验证明疗效的PARP抑制剂。

 

 

这些研究结果不仅给患者带来了希望，也提出了一个重要的话题，那就是精准诊断的重要性！

 

由于PARP靶向药对BRCA突变的肿瘤效果尤其好，从现在开始，卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌患者诊断后进行BRCA突变的检测就变得非常重要了。如果确实有BRCA突变，就应该考虑奥拉帕利这类PARP抑制剂。

 

下一个大的科研方向，是奥拉帕利和其它药物的联合使用。

 

从理论上来讲，奥拉帕利联合抗血管生成药物（比如贝伐单抗），或者联合免疫药物（比如PD-1/PD-L1抑制剂），或许能达到1+1>2的效果。

 

除了奥拉帕利以外，还有好几个类似机制的PARP靶向药，比如尼拉帕利，芦卡帕利等，也都在开展各种各样的临床试验，包括中国在内。相信随着科学家和医生对PARP抑制剂的理解增多，使用会越来越精准。

 

另外，在最新公布的国家医保药品名录中，奥拉帕利已顺利入选，这对晚期卵巢癌患者群体是个非常重要的好消息，越来越多人会从中获益。

 

致敬生命！

 

 

参考文献

1. Maintenance olaparib inpatients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med. 2018 Dec27;379(26):2495-2505.

2. Olaparib for Metastatic BreastCancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. New England Journal ofMedicine. June 4, 2017

3. DNA-repair defects and olaparibin metastatic prostate cancer. N. Engl. J. Med. 2015 373, 1697–1708.