昨日，阿斯利康（AstraZeneca）公布了两项重要研发进展。首先，该公司与默沙东（MSD）联合开发的重磅PARP抑制剂Lynparza（奥拉帕利），与beviacizumab联用，作为一线维持疗法，在治疗晚期卵巢癌患者的3期临床试验中达到主要终点。值得注意的是，参加这一临床试验的患者不需考虑BRCA基因突变状态，这意味着Lynparza在为更广泛的癌症患者造福的道路上又迈进了一步。
同时，阿斯利康公司宣布，该公司的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂Calquence（acalabrutinib），获得FDA授予的突破性疗法认定，作为单药疗法治疗慢性淋巴性白血病（CLL）成年患者。突破性疗法认定将加快这一差异性BTK抑制剂的研发和审评过程。
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疗效优于标准疗法
Lynparza造福更多卵巢癌患者
Lynparza是一款“first-in-class”PARP抑制剂，它靶向DNA损伤修复反应（DDR）通路，利用“合成致死“原理，在杀伤癌细胞的同时，不影响健康细胞。它于2014年12月首次被FDA批准，用于治疗携带BRCA种系基因突变的晚期卵巢癌患者，成为全球首个获批的PARP抑制剂。2018年8月，Lynparza（商品名利普卓）也在中国获批上市，成为首个在中国问世的卵巢癌靶向新药。
PARP抑制剂最初被认为只在携带BRCA基因突变的癌症患者中有效，然而近年来的研究表明，它们在不携带BRCA基因突变的癌症患者中也能产生疗效。葛兰素史克（GSK）公司已经将扩展该公司的PARP抑制剂Zejula（niraparib）的适用范围作为研发重点之一。而阿斯利康与默沙东合作，也制定了雄大的临床试验计划，在多种不同类型的癌症患者中检验Lynparza单药或组合疗法的疗效。
Lynparza的临床开发计划（图片来源：参考资料[3]）
在这项名为PAOLA-1的随机双盲3期临床试验中，接受一线铂基疗法获得完全或部分缓解的晚期卵巢癌患者，接受了Lynparza+bevacizumab或bevacizumab的治疗。Bevacizumab是治疗这类患者的标准疗法。
试验结果表明，在意向治疗患者群中，Lynparza与bevacizumab构成的组合疗法，与标准疗法组相比，给患者的无进展生存期（PFS）带来统计显著且具有临床意义的改善。阿斯利康将在即将召开的医学会议上公布这一试验的详细结果，包括对生物标志物定义的患者亚群的分析结果。
阿斯利康肿瘤学研发执行副总裁José Baselga博士说：“PAOLA-1试验的积极结果表明，将Lynparza添加到标准疗法中，能够为晚期卵巢癌患者带来明显益处。我们期待与监管机构讨论这些结果。”
Lynparza今年在临床研发方面斩获颇丰，在治疗携带BRCA基因突变的患者方面，对晚期卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌患者都取得了不俗的疗效。在今年的ASCO年会上，阿斯利康公司的管理层表示，将以Lynparza为“箭头“，带动靶向DNA损伤反应通路的多款创新药物的开发。我们期待这款重磅药物能够进一步扩展应用范围，为更多癌症患者造福。
阿斯利康计划开发以Lynparza领衔的一系列靶向DNA损伤反应通路的创新疗法（图片来源：参考资料[4]）
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Calquence获得突破性疗法认定
有望治疗常见白血病类型
慢性淋巴性白血病（CLL）是成年白血病患者中最常见的类型之一，全球每年有超过19万名新患者出现。CLL患者的骨髓中的造血干细胞生成异常淋巴细胞，这些淋巴细胞不但不能够正常抵抗感染，还会影响健康白细胞、红细胞和血小板的生成，导致患者出现贫血、感染和出血症状。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）介导的B细胞受体信号通路对B细胞的增殖起到关键性作用。
Calquence是一款BTK抑制剂，它通过与BTK共价结合，抑制它的活性。临床前试验表明，与“first-in-class“BTK抑制剂ibrutinib相比，Calquence具有对BTK更高的亲和力和特异性。它已经在2017年10月，获得FDA加速批准，二线治疗套细胞淋巴瘤（MCL）。
这一突破性疗法是基于名为ELEVATE-TN和ASCEND的两项3期临床试验的结果。在全球性随机，多中心，开放标签3期试验ASCEND中，接受过一次前期治疗的310名患者接受Calquence或标准组合疗法的治疗。试验结果表明，Calquence单药疗法 ，与活性对照组相比，将患者疾病进展或死亡风险降低了69%（HR，0.31：95% CI，0.20-0.49， p<0.0001）。
ASCEND 3期临床试验患者PFS数据（图片来源：参考资料[5]）
而在随机、多中心、开放标签的3期临床试验ELEVATE-TN中，初治CLL患者接受了Calquence单药或Calquence+obinutuzumab组合疗法的治疗。对照组为目前的标准疗法组合。试验结果表明，Calquence组合疗法和单药疗法，与标准疗法相比，给PFS带来统计显著且具有临床意义的改善。
阿斯利康肿瘤学研发执行副总裁José Baselga博士表示：“突破性疗法认定表明，越来越多的证据支持Calquence作为一款具有高度特异性的BTK抑制剂，能够为患者提供一种无需化疗，并且具有优良安全性的差异性新治疗选择。”
参考资料：
[1] LYNPARZA® (olaparib) Phase III Paola-1 Trial Met Primary Endpoint as 1st-line Maintenance Treatment With Bevacizumab for Advanced Ovarian Cancer. Retrieved August 14, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190814005225/en
[2] CALQUENCE® (acalabrutinib) Granted US Breakthrough Therapy Designation for Chronic Lymphocytic Leukemia. Retrieved August 14, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190814005372/en
[3] AstraZeneca H1 2019. Retrieved August 14, 2019, from https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2019/h1-2019/H1_2019_Results_presentation.pdf
[4] Meet AZN management: ASCO 2019, Breakout 2: late-stage pipeline. Retrieved August 14, 2019, from https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/events_files/asco-2019/20190601%20Prsn%20bos2.pdf
[5] CALQUENCE® (acalabrutinib) Significantly Prolonged the Time Patients Lived without Disease Progression in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. Retrieved June 16, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190615005011/en
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