卵巢、宫颈等妇科肿瘤，需不需要做基因检测？NCCN/国内专家共识这样推荐

妇科肿瘤并不是发病率最高的癌症，但对女性十分致命——早期往往没有症状，一旦发现就是中晚期，手术后容易复发。

妇科三大恶性肿瘤之中，卵巢癌的病死率位居首位，严重威胁女性的健康。卵巢癌病因尚不明确，可能与遗传、生育、生殖内分泌等多种因素有关。

上皮性卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌的5个主要亚型和其所占比例以及不同卵巢癌病理类型基因改变特点有所不同：

子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率逐年上升。风险因素包括高体重指数（BMI）、糖尿病、代谢综合征、雌激素治疗、不孕、初潮早、绝经晚、林奇综合征、Cowden综合征、聚合酶校正相关息肉综合征（PPAP）等。

80%的子宫内膜癌患者诊断时为早期，肿瘤局限在子宫体内，其5年生存率大于95%，如有局部扩散或远处转移，则5年生存率分别降至68%或17%。

67%~91%的子宫内膜癌患者中存在至少一个可能提示美国FDA批准药物或临床试验阶段药物靶点的基因变异。

宫颈癌虽然是全球女性第四大癌症，但相比其他癌种，它是目前唯一一个病因明确、预防手段针对性强且效果明显的癌症。

约15%～61%的宫颈癌患者在完成初始治疗的2年内发生转移或复发，约5%的患者初诊时为国际妇产科联盟(FIGO)分期Ⅳ期。

靶向、免疫治疗近年在宫颈癌中陆续有相应的获批药物。

靶向治疗和免疫治疗药物的发展，大大改善了妇科肿瘤患者的预后。但这些药物的应用与特定的分子突变信息相关。因此，只有筛选出相应的人群进行精准用药，才可能取得相应的疗效。

那么，哪些基因可用于妇科肿瘤的诊疗？美国国立综合癌症网络（NCCN）或国内专家共识推荐哪些基因检测呢？

NCCN指南推荐宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌患者均进行NTRK融合基因检测，指导拉罗替尼、恩曲替尼治疗。

在子宫内膜癌患者中，对于III/IV期或复发性浆液性癌，NCCN指南推荐HER2基因检测，指导曲妥珠单抗治疗。

在卵巢癌中，靶向治疗相关基因相对较多。NCCN指南推荐还推荐BRAF V600E突变检测以及BRCA1/2基因检测，分别指导达拉非尼+曲美替尼或奥拉帕利/尼拉帕利治疗。同时HRD也写入了NCCN指南，提出即使使用过贝伐珠单抗的Ⅱ-Ⅳ期一线化疗CR/PR患者，若BRCA1/2结果为阴性或未知而HRD阳性，推荐奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗；三线及以上化疗后系统治疗：HRD阳性可考虑尼拉帕利单药治疗。

同源重组修复缺陷（HRD）是一种基因组不稳定的状态。HRD检测可以使卵巢癌患者PARP抑制剂敏感人群从占20%左右的BRCA突变人群扩大到占50%左右的HRD阳性人群。

PARP抑制剂是目前最新的可用于卵巢癌维持治疗的靶向药物，是维持治疗时代标准治疗方式，可显著延长新诊断卵巢癌患者的无进展生存期。

HRD还存在于多种恶性肿瘤中，乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌发生率为12-13%。

免疫治疗生物标志物MSI/MMR、TMB在卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌中均进行了推荐检测，但是在不同癌种中推荐药物有所不同。

1. MSI/MMR

指导药物：Dostarlimab-gxly、帕博利珠单抗（卵巢癌），Dostarlimab-gxly、Avelumab（子宫内膜癌），帕博利珠单抗（宫颈癌）

2. TMB

指导药物：帕博利珠单抗（TMB≥10mut/Mb）

在宫颈癌中，NCCN指南还推荐PD-L1表达检测用于指导宫颈癌患者免疫治疗。指导帕博利珠单抗或纳武利尤单抗单抗治疗。

对于宫颈癌来说，其病因是HPV的持续感染，目前暂无相关易感基因的报道，因此不考虑遗传性。

针对卵巢癌和子宫内膜癌，均已有相关的易感基因报道。

子宫内膜癌相关的遗传综合征有林奇综合征、Cowden综合征（由PTEN基因胚系突变引起）和PPAP（由POLE和POLD1基因胚系突变引起），人群发生率分别为3.0%~5.0%、0.1%和 0.1%~0.4%。NCCN指南推荐通过MMR/MSI状态检测对子宫内膜癌患者进行林奇综合征筛查，对dMMR或MSI-H患者进行林奇综合征相关标本可为活检、刮宫或手术切除的肿瘤标本，术前标本（活检或刮宫）和手术切除肿瘤标本的MMR/MSI状态检测结果高度一致。

卵巢癌相关的遗传综合征有遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（由BRCA1/2基因、HR相关基因胚系突变引起）、林奇综合征（MMR相关基因胚系突变引起）及其他肿瘤综合征伴发遗传性卵巢癌（例如STK11基因胚系突变引起）等，10%-15%的卵巢癌（包括输卵管癌和腹膜癌）与遗传因素有关。

在子宫内膜癌中，基因检测还可以用于其分子分型，指导预后及复发风险评估。在《子宫内膜癌分子检测中国专家共识（2021年版）》中，推荐对所有确诊的子宫内膜癌患者进行分子分型。美国NCCN指南、欧洲妇科肿瘤学会-欧洲放射肿瘤学学会-欧洲病理学会 (ESGO-ESTRO-ESP)以及国际《FIGO 2018妇癌报告》都推荐子宫内膜癌患者进行TCGA分子分型。

推荐结合POLE基因核酸外切酶结构域突变状态、MMR/MSI状态和p53状态进行综合判定来明确4种亚型分型。其中POLE突变型的预后最好，其次是低拷贝数变异型、MSI-H型，高拷贝数变异型的预后最差。

作者：医世象 叶子