吴小华教授：贝伐珠单抗获批卵巢癌、宫颈癌两项妇科肿瘤新适应证，为中国患者带来新方案！

2021年11月19日，贝伐珠单抗两项妇科肿瘤新适应证获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，分别为联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后的III期或IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（OC）患者的一线治疗，以及联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌（CC）患者的治疗，为中国卵巢癌、宫颈癌患者带来了全新治疗选择。

因此，医学界肿瘤频道诚邀复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任吴小华教授针对贝伐珠单抗新适应证相关话题进行分享，为广大临床医生讲解个人学术见解。

卵巢癌和宫颈癌是威胁女性健康常见的两大恶性肿瘤，卵巢癌发病率在女性生殖系统恶性肿瘤中位居第3位，病死率居妇科恶性肿瘤之首；宫颈癌发病率位居我国女性生殖系统肿瘤首位。

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示：2020年我国卵巢癌新发病例约6万人，死亡约4万人；我国宫颈癌新发病例约11万人，死亡约6万人^[1]。而且，因卵巢癌起病隐匿，约70%的患者确诊时已是晚期；约15%的早期以及58%的局晚期宫颈癌患者在治疗中或治疗后发生复发。

吴小华教授谈道：“卵巢癌死亡率高的背后主要有以下两大原因：一是卵巢癌确诊时大多已经是晚期，二是卵巢癌复发率极高，2-3年内会有80%的患者复发。不管是手术、化疗还是新型靶向治疗，晚期卵巢癌目前的治疗仍然不令人满意。

宫颈癌是具有中国特色的一大癌种，在全球宫颈癌发病趋势下降的大背景下，我国宫颈癌的发病率依然在增长。如何遏制卵巢癌和宫颈癌的转移复发是临床医生面临的治疗难题。”

在贝伐珠单抗新适应证获批之前，贝伐珠单抗已经广泛应用于临床实践，疗效和安全性获得了临床医生和患者的认可。

在卵巢癌领域，已有多项大型III期临床研究证实，贝伐珠单抗在一线及维持治疗条件下可延长卵巢癌患者的无进展生存期（PFS），并可以提高铂敏感或铂耐药复发性卵巢癌患者的客观缓解率（ORR）和PFS，因此得到了包括美国国家癌症综合网络（NCCN）、中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会（CGCS）指南在内的多个国内外权威指南推荐，用于卵巢癌的一线、维持及复发治疗。并且，美国食品药品监督管理局（FDA）于2014年批准贝伐珠单抗用于治疗铂耐药复发性上皮卵巢癌，2016年批准其用于治疗铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的治疗，2018年批准其用于晚期卵巢癌的一线治疗。

同样，在宫颈癌领域，化疗+贝伐珠单抗的联合方案能够延长总生存期（OS），是持续性、复发性或转移性的宫颈癌的初始治疗的选择，并且是多个国内外指南中推荐的标准治疗方案。2014年美国FDA批准贝伐珠单抗用于治疗难治、复发性或转移性宫颈癌。

吴小华教授表示：”贝伐珠单抗两项适应证获批对于我们国家的妇瘤患者来说是利好消息，贝伐珠单抗在晚期卵巢癌、宫颈癌的应用中积累了许多强有力的循证医学证据，并且在国内外各大指南都已经是规范化治疗手段的推荐。“随着此次新适应证的获批，相信会进一步加强临床医生在临床中应用贝伐珠单抗的信心，进一步推进贝伐珠单抗方案在临床上的应用，从而使更多妇瘤患者能够从中获益，延长生存时间并改善生活质量。

通常情况下，国外原研药品在国内获批新适应证需要中国人群数据支持，但对于临床需求迫切、较现有治疗手段有明显提高疗效或安全性等优势的药品，如果已有临床研究显示该药品用于中国患者的获益大于风险，且未见明显种族影响，经过多维度考虑后，可以在国内免临床批准新适应证。

贝伐珠单抗的卵巢癌新适应证主要依据是GOG-0218研究，GOG-0218研究在减瘤术后的Ⅲ期或Ⅳ期卵巢癌患者中对比了贝伐珠单抗同步化疗或同步化疗+维持治疗和单纯化疗，公布的结果显示：贝伐珠单抗联合化疗或联合并用于化疗后维持治疗对比单用化疗可以降低28.3%的疾病进展风险（P<0.001,HR=0.717）^[2]，并能够延长部分高危亚组的OS^[3]。吴小华教授表示：“在铂敏感、铂耐药复发卵巢癌的后线治疗中，贝伐珠单抗同样有一席之地。”

宫颈癌新适应证的获批则是基于GOG240研究，GOG240是一项多中心、随机、对照、开放的Ⅲ期临床研究，主要目的是探讨在传统联合化疗方案基础上加用贝伐珠单抗能否使转移、复发和持续性宫颈癌患者获益。该研究将452例转移、复发和持续性宫颈癌患者随机分为4组，其中2组患者分别采用紫杉醇/顺铂和托泊替康/紫杉醇联合化疗方案，另外2组患者则在联合化疗的基础上加用贝伐珠单抗治疗。结果显示，与联合化疗患者相比，加用贝伐珠单抗组患者中位OS时间延长3.7个月（17.0个月 vs 13.3个月，HR=0.71），中位PFS时间延长2.3个月（8.2个月 vs 5.9个月，HR=0.67）^[4]。

其中宫颈癌是完全免临床获批，卵巢癌则需要后续补充中国人群数据，体现了我国对贝伐珠单抗非常迫切的临床需求以及监管部门对贝伐珠单抗药品价值的认可。吴小华教授谈道：“强有力的循证医学证据再加上目前积累的临床实践经验都奠定了贝伐珠单抗在复发性/转移性卵巢癌以及宫颈癌治疗当中的地位。NMPA批准贝伐珠单抗进入中国妇瘤市场，使得中国患者从中获益，可谓是‘大势所趋’。”

合成致死是指当两个非致死性突变基因单独发生时不会导致细胞死亡，而同时发生时可引起细胞死亡的现象，合成致死是目前抗肿瘤药物领域新的研究方向之一，PARP抑制剂是首款根据合成致死原理研发的抗癌药，同源重组修复缺陷（HRD）阳性的患者或能够从中获益。

卵巢癌患者一线贝伐单抗联合化疗治疗结束后，采用贝伐单抗维持治疗可提高肿瘤缓解率，延长PFS以及部分高危亚组的OS；SOLO-1研究则显示，新诊断的晚期卵巢癌患者接受含铂化疗后，携带BRCA突变的患者采用奥拉帕利维持治疗，PFS明显获益。

PAOLA-1研究则进一步扩大了获益人群，研究结果显示，与单用贝伐珠单抗相比，奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗卵巢癌能够显著改善生存；尤其对于HRD显示阳性患者，无论是否存在BRCA突变，均有明显的生存获益；而且，奥拉帕利联合贝伐珠单抗的安全性和耐受性良好，患者生活质量无显著影响。

该联合方案已获得国内外多个指南的推荐，《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南（2021年版）》建议，奥拉帕利单药维持治疗仅限于BRCA突变的患者；而奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗的适用范围更大，可用于存在BRCA突变或HRD的患者。

PARP抑制剂的出现为卵巢癌靶向治疗带来了新的选择，并且随着研究的不断深入，PARP抑制剂在妇科肿瘤治疗中的潜在应用范围不断扩大。PARP抑制剂与抗血管生成药物作为“好搭档”，未来将为更多患者带来获益。

最后，吴小华教授谈道：“我希望在未来中国临床妇瘤医生能够充分认识贝伐珠单抗新获批适应证的临床价值，将其应用于临床当中，为更多患者带去获益。我也希望随着循证医学证据的不断积累，贝伐珠单抗的适应证能够进一步扩宽，同时从药物经济学上看，我也希望这两项新适应证能够尽快纳入国家医保，从而保障三方获益。”

参考文献：

[1]Sung, H,Ferlay, J,Siegel, RL,Laversanne,M,Soerjomataram, I,Jemal, A,Bray, F.Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin.2021:71:209-249.https://doi.org/10.3322/caac.21660

[2]BurgerＲA，BradyMF，BookmanMA，et al．Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer［J］．N Engl J Med，2011，365(26) :2473-2483

[3]TewariKS，BurgerＲA，EnserroD，et al．Final overall survival of a randomized trial of bevacizumab for primary treatment of ovarian cancer［J］．JClinOncol，2019，37(26) :2317-2328

[4]PensonＲT，Huang HQ，Wenzel LB，et al．Bevacizumab for advanced cervical cancer:patient-reported outcomes of a randomised，phase3 trial(NＲG Oncology-Gynecologic Oncology Group protocol 240) ［J］．LancetOncol，2015，16(3) :301-311