更新！2020 CSCO指南免疫联合闪耀肝癌一二线，国货多纳非尼、阿帕替尼双双入选！

针对肝功能Child-PughA级或较好的B级（≤7分）肝癌患者，一线治疗新增多纳非尼、阿替利珠单抗（T）+贝伐珠单抗（A）、帕博利珠单抗联合仑伐替尼（“可乐”组合）以及卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（即艾瑞卡联合艾坦，双艾组合）或化疗治疗。

⑴多纳非尼

本次多纳非尼的入选是基于ZGDH3 研究，该研究是多纳非尼与索拉非尼的头对头比较，相对于索拉非尼，多纳非尼更高效低毒，主要研究终点中位OS数据明显优于索拉非尼（12.1 vs 10.3个月）。

⑵阿替利珠单抗（T）+贝伐珠单抗（A）

基于IMbrave150 研究，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已获FDA批准用于肝癌一线治疗，研究结果表明，联合治疗组的 mOS 尚未达到，索拉非尼组 mOS 为 13.2 个月，联合组可使OS风险降低 42%（HR=0.58，P=0.0006）；联合组的mPFS为6.8个月，索拉非尼组为4.3个月，疾病进展风险降低41%（HR=0.59，P<0.0001）。

⑴仑伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗

仑伐替尼联合帕博利珠单抗已获FDA批准的突破性疗法认定，该联合方案的Ⅰb 期研究（KEYNOTE-524）在2020ASCO会议上更新了最新数据，中位OS达22.0个月(95% CI ,20.4~NE)， 中位PFS达9.3个月(95% CI, 7.1~9.7)，ORR达46% (95% CI ,36~56.3) ，CR达11%。

2020年ASCO-GI会议报告仑伐替尼联合纳武利尤单抗一线治疗不可切除的HCC患者的Ⅰb期研究（Study-117研究），研究者依据 mRECIST 标准评估，总的ORR为76.7%，DCR为96.7%，临床获益率（CR+PR+SD 持续时间超过23周，CBR）为 83.3%。

⑵奥沙利铂为主的系统化疗联合卡瑞利珠单抗

2019年ASCO上公布了一项由中国专家秦叔逵教授作为主要研究者（PI）牵头开展的卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX系统化疗作为一线方案治疗晚期HCC或BTC的多中心II期临床研究结果，在34例可评估的HCC患者中，确认的ORR为26.5%，DCR为79.4%；中位PFS为5.5个月，中位应答持续时间（mDoR）尚未达到。目前，卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4对比标准疗法（索拉非尼或FOLFOX4）一线治疗晚期肝细胞癌的全国多中心III期临床研究正在进行中。

⑶阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗

2018年10月发表于临床肿瘤学杂志中的一项I b期研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌治疗的客观缓解率（ORR）高达50%，中位无疾病进展生存期（mPFS）达到7.2个月，6周的疾病控制率达到93.8%，疗效显著。目前，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌的Ⅲ期临床正在开展中。

至此，肝癌一线治疗领域布局如下：

针对肝功能Child-PughA级或较好的B级（≤7分）肝癌患者，二线治疗新增阿帕替尼和卡瑞利珠单抗，双免疫联合治疗（O+Y）同样入选。

⑴阿帕替尼（1A 类证据）

2020年ASCO公布了阿帕替尼片二线治疗晚期肝细胞癌患者的随机双盲、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究的结果，阿帕替尼组和安慰剂组的 mOS 分别为8.7个月（95%CI 7.5~9.8）和6.8个月（95%CI 5.7~9.1），与安慰剂相比，阿帕替尼组显著延长mOS（HR=0.785，P=0.0476）；mPFS 分别为 4.5 个月和 1.9个月。与安慰剂相比，阿帕替尼显著延长mPFS（HR=0.471，P<0.0001）。阿帕替尼组 ORR 和 DCR 均显著高于安慰剂组（P<0.0001）。

⑵卡瑞利珠单抗（2A 类证据）

卡瑞利珠单抗于2020年3月4日获得我国CDE评审通过，批准用于 HCC 二线治疗。2020 年2月，研究卡瑞利珠单抗二线治疗中国晚期 HCC 患者的前瞻性、随机、平行对照、全国多中心的Ⅱ期临床研究（NCT02989922）最终结果全文在线发表于《柳叶刀肿瘤学》杂志上。对既往系统性治疗失败或不耐受的晚期 HCC 患者，并且在入组患者基线状态更差的情况下（合并 HBV 感染、BCLC C 期和三线甚至四线治疗的患者比例较高），采用卡瑞利珠单抗进行二线及以上治疗仍然取得了与其他PD-1 单抗相似的疗效：ORR为14.7%，DCR为44.2%，6个月的生存率74.4%，mOS 达到了13.8个月。

CELESTIALⅢ期试验招募了经治的肝细胞癌患者，按2：1分为卡博替尼组和安慰剂组，卡博替尼组的 OS 明显延长（10.2 个月 vs.8.0 个月，P=0.005）。mPFS分别为5.2个月 vs 1.9个月（P<0.001）；ORR分别为4% 和<1%（P=0.009），降低了56%的疾病进展或者死亡的概率。

⑴新增既往使用过索拉非尼者可考虑卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4（2A类证据）

现有的数据表明，卡瑞利珠单抗联合 FOLFOX4 方案系统化疗治疗晚期 HCC，展现出了良好的前景，患者的耐受性和依从性比较好，有望成为一个新的有效的治疗选择。

⑵新增既往使用过奥沙利铂为主的方案者可考虑卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（2B类证据）

一项采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗靶向治疗和/或系统化疗失败或不可耐受的晚期HCC的开放、多队列、多中心的Ⅰb/ Ⅱ期临床试验（NCT03092895），共纳入28例患者。确认的 ORR 为10.7%（95%CI 2.3~28.2），DCR为67.9%（95%CI 47.6~84.1）。mPFS为3.7个月（95%CI 2.0~5.8）。mOS 是13.2个月（95%CI 8.9~未达到）。6个月OS率为85.7%（95%CI 66.3~94.4），12个月的OS率为63.9%（95%CI 43.2~78.7）。

纳武利尤单抗（O药）+伊匹单抗（Y药）是FDA批准的唯一一个针对肝癌患者的双免疫疗法，该批准是基于CheckMate-040的临床1/2期研究结果。整体患者的ORR为33%，其中CR（完全缓解）率为8%、PR(部分缓解)率为24%，无论PD-L1表达水平高低与否，均有看到获益。

至此，肝癌二线治疗领域布局如下：