今年7月肝癌唯一批准靶向药——多吉美（索拉菲尼）进入医保，医保后价格下降到203元（0.2g/片），医保报销幅度大约80%，这是个太好的消息，给了患者加倍的信心抗癌。
价格的下降让更多的肝癌患者可以接触到索拉菲尼，但同时大部分（索拉菲尼缓解率2%-3%）患者也面临着一个多吉美无效（原发耐药）或后续耐药（继发耐药）的现实，而索拉菲尼耐药后或许才是真正的挑战开始。
今天我们为大家分享的是一篇发表在《The American Journal of GASTROENTEROLOGY》上的晚期肝癌案例分析，作者为台湾荣民总医院医生。患者是一位62岁的转移性肝癌男性，乙肝且有酒精肝硬化，使用索拉菲尼反应较差，但后续使用索拉菲尼联用PD-1抑制剂Keytruda后出现令人鼓舞的效果。
在肝细胞癌中，通过阻断PD-1通路获得巨大缓解的案例早已报道，但是PD-1联合索拉菲尼的证据还非常有限。
肝癌转移患者真实治疗记
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患者：
62岁，男性
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既往病史：
乙肝-酒精-相关性肝硬化，肝硬化评分C10（10分以上评为C级，预后最差），因腹部不适1个月入院
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实验室检查结果：
AST/ALT=144/10U/L，总胆红素3.1mg/dl，白蛋白2.1g/dl，乙型肝炎病毒DNA浓度测定613份，AFP：871 ng/ml
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影像学检查：
CT显示肺转移结节，并且在双叶肝脏上都有超过10个肿瘤，肝部肿瘤出现典型增强，最大肿瘤直径为12.2*11cm，位于肝S5-8段。（下图a）
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诊断：
肝细胞癌（HCC），肝癌临床BCLC分期为D期（终末期）
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治疗：
最初，医生给予患者恩替卡韦治疗乙肝，并使用索拉非尼400mg一日两次治疗肝癌，然而用药2周后患者的AFP从871上升到1400ng/dl
治疗方案改变——联合疗法
经过全面评估并得到患者知情同意后，医生开始使用联合疗法。在第一天使用PD-1抑制剂Keytruda 2mg/kg，索拉非尼200mg一日两次，每三周一个循环。
在此之后患者AFP显著下降，从1400降至7ng/ml。随访CT显示肿瘤显著减少，后续PET-CT扫描证实完全缓解，没有肿瘤活动（图1）。患者的ECOG体能评分从2分（卧床时间一半以上）到0分（健康人），肝硬化评分从C10到A6（6分以下为A级，预后最好），截止发稿时，患者仍维持此方案治疗。
a和b为确诊前的对比增强，CT显示肝肿瘤的丰富血管增强（虚线）
c和d为联合治疗7个月后的PET-CT，显示肿瘤明显缩小且没有肿瘤活动
不良反应方面，患者表现出由索拉非尼引起的可耐受的甲沟炎和黏膜炎，但最初联合治疗的2个月，患者出现的轻微发热、心神不安、食欲较差可能与肿瘤坏死有关。
为避免肿瘤破裂，从第三个循环开始开始Keytruda改为每四周一次。AFP逐渐降到正常，意味着肿瘤负荷降低，患者的症状也逐渐改善。（下图）
索拉非尼和Keytruda联合治疗后的AFP变化，
联合治疗2个月后，AFP趋于正常
据报道，肝细胞癌肿瘤或瘤内炎性细胞的PD-L1表达更加强烈。早期临床试验也验证了另一种抗PD-1单抗Opdivo在不同病因的晚期肝细胞癌中效果出色，客观缓解率达到19%。因此Keytruda的II期临床试验以及Opdivo对比索拉菲尼的III期临床试验都在进行。
此次PD-1联合索拉菲尼原理基于索拉非尼的免疫调节作用。在小鼠模型中，索拉非尼减少了免疫抑制性调节T细胞和骨髓源性抑制细胞，并且索拉非尼还下调了效应中T细胞PD-L1的表达从而增强了抗肿瘤免疫反应。
PD-1通路抑制为肝细胞癌提供了新的治疗选择。索拉非尼通过免疫调节能够增强PD-1抑制剂杀灭肿瘤的效率。此次是第一例成功的联合治疗，后续还需要进一步研究来确认他们的协同效应。
小编的话
国内的肝癌患者众多，使用索拉菲尼耐药几乎是每个肝癌患者都会面对的情况。在并无其它药物获批的情况下，民间尝试的方案并不在少数，如乐伐替尼、瑞戈非尼、PD-1、乐伐替尼与PD-1联用，射频消融等等，值得一提的是，虽然目前并无大规模数据证实以上方案能明确患者受益，但少数患者受益的情况时有发生。
此次索拉菲尼联合PD-1的案例报道实属珍贵，希望能迎来更大规模的验证。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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