晚期肝细胞癌（下简称HCC）新药讯息最近可不少！7月初，卡博替尼（商品名）的III期数据出炉，不久前美国FDA授予PD-1抑制剂Pembroziumab（商品名Keytruda）优先审批资格，近期又授予PD-L1抑制剂Atezolizumab（商品名Tecentriq）联合贝伐单抗突破性疗法。
好消息一个接着一个，所以数下来，加上获批的、待获批的，已经不少种药物了。
注：一线使用是指目前证据最充分、患者获益可能性最高的药物或疗法，二线指一线耐药或不可耐受后继续使用的药物或疗法，三线、四线以此类推。
那这么多药物，该怎么选呢？美国专业肿瘤资讯网站（Onclive）近日组织了一个专家同行讨论小组，讨论了未来即将用于晚期肝癌的治疗药物以及未来的治疗。
讨论组一致认为，尽管新疗法可以使患者获益，但也给临床医生带来了新的挑战，包括用药顺序、治疗不良反应管理，尤其是对于有合并肝脏疾病的患者，副作用管理更加严峻。以下将分别从一二线、以及药物类别（靶向和免疫）的维度分别讨论。
一线潜在方案的对比
索拉非尼是全球首个获批的晚期肝癌靶向药物，2007年在美国批准用于治疗无法手术切除的晚期HCC。
索拉菲尼的获批改变了晚期肝癌的治疗途径，但患者缓解率不高，副作用比率却不低，但即使有这样那样的缺点，索拉菲尼的位置一直未被取代。从目前来看，最有希望的应属仑伐替尼。
仑伐替尼也是一种靶向药物。在III期REFLECT试验中，研究人员比较了仑伐替尼和索拉非尼的疗效。试验纳入了954名未接受过治疗且无法接受手术切除的HCC患者。
遗憾的是：以上仑伐替尼这些“显著的治疗效果”并没有最终转化为总生存优势。结果显示，接受仑伐替尼治疗的患者与索拉非尼治疗的患者相比，总生存期（OS）并没有明显延长，但也没有更差。
专家们因此讨论，把谁作为一线，要考虑：药物毒性、患者AFP水平、病毒性肝炎以及肝硬化状况。
该研究的主要负责人的Ghassan K. Abou- Alfa医生表示：“我同意不良反应会是影响治疗选择的因素之一，但是也有很多其他的影响因素。”
他指出甲胎蛋白（AFP）水平≥200ng/ mL患者亚组中，接受仑伐替尼治疗的患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）有显著提高。
其他专家表示，患者的肝炎状况也可能是考虑因素之一， “数据表明，合并乙肝肝硬化的HCC患者，接受索拉非尼治疗，比合并丙肝肝硬化的患者获益差。”
2017年，研究人员做了一项荟萃分析，分析结果发现索拉非尼提高了乙肝病毒（HBV）阴性患者和丙肝病毒（HCV）阳性患者的总生存期，但没有提高乙肝病毒阳性患者的总生存期。未来的用药选择中，乙肝患者可能会考虑用仑伐替尼而尽量避免使用索拉非尼。
FDA表示会根据REFLECT的研究结果，对仑伐替尼的新药申请进行审批，并表示其会在2018年8月24日之前做出决定。
一线治疗：免疫治疗的存在感
III期CheckMate-459研究中，研究人员比较了纳武尤利单抗和索拉非尼一线治疗晚期HCC的疗效，研究的主要终点是总生存期（OS），但目前研究结果尚未见报道。
还有一项正在进行的代号HIMALAYA的III期研究，研究有两个方案：
① PD-L1抗体Durvalumab（商品名：Imfinzi）对比索拉非尼
② Durvalumab+tremelimumab（一种CTLA-4抗体）联合
虽然迄今为止，HIMALAYA研究还没有报道相关研究数据。但该方案的I期研究数据表明，单药Durvalumab治疗的客观缓解率（ORR）可达18%。无病毒感染（乙型或丙肝病毒）的患者的缓解率为30%。研究人员目前还不清楚病毒感染是否是影响疗效的一个因素，该结果有待进一步研究证实。
研究人员表示，在4、5年前，没有人想过免疫检查点抑制剂在HCC的治疗中扮演着重要的角色。目前毋庸置疑的是，免疫治疗是可以用于治疗HCC的。
二线治疗的多种选择
1.卡博替尼
卡博替尼也是一种多靶点小分子激酶抑制剂，目前在美国获批用于治疗甲状腺髓样癌（商品名：Cometriq）及肾细胞癌（商品名：Cabometyx）。
2018年的胃肠癌大会上，发表了III期CELESTIAL针对晚期HCC患者的研究数据。该研究共纳入707名接受过索拉非尼治疗的且肝功能尚完善的肝细胞癌患者，研究结果显示：
在对其中一个亚组（仅使用过索拉非尼治疗后进展，占所有患者70%）分析时，卡博替尼治疗组患者中位总生存期为11.3个月 vs 安慰剂组 7.2个月（HR 0.70,95％CI 0.55-0.88），无进展生存期分别为 5.5个月 vs 1.9个月（HR 0.40, 95 % CI 0.32-0.50）。
安全性方面，卡博替尼的不良反应与既往已知安全性一致。卡博替尼组与安慰剂组相比，最常见（≥10％）3-4级不良反应是手足皮肤反应（17％vs 0％），高血压（16％vs 2％），AST升高（12％vs 7％），疲劳（10％vs 4％）和腹泻（10％vs 2％）。
卡博替尼组有6名患者出现治疗相关5级不良反应（包括肝功能衰竭、食管支气管瘘、门静脉血栓、上消化道出血、肺栓塞和肝肾综合征），安慰剂组有1名患者出现肝功能衰竭。16%的卡博替尼组的患者和3%的安慰剂组的患者由于治疗相关不良反应而停止治疗。
尽管卡博替尼是c-MET抑制剂，但是研究人员并没有特别地选择c-MET高表达的患者，因为他们发现没有证据表明c-MET高表达可能提示药物治疗效果更好。
一项更早些的III期试验结果则没有这么幸运了，该研究对比c-MET抑制剂 tivantinib（ARQ-137）与安慰剂治疗的HCC患者以及c-MET高表达的HCC患者，结果发现高表达的患者生存期并没有明显延长。
一些对HCC进行的研究试图找出预测疗效的生物标志物，但HCC在这方面似乎表现的刀枪不入，在其他瘤种上有效的包括PD-L1、c-MET、内皮生长因子受体（EGFR）以及FGF标志物，在HCC这里都没有起到指示作用。对此，研究人员表示部分原因是HCC实际上是一种高度异质性的癌症，即便是同一个肿瘤或者同一个患者体内。
今年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）已正式受理卡博替尼（商品名：Cabometyx）的补充新药申请（sNDA），治疗既往接受过治疗的肝细胞癌患者。该申请预计在2019年1月14日前完成审批决定。
2.帕博利珠单抗
美国时间7月11日，Merck（默沙东）官方宣布美国FDA授予帕博利珠单抗的补充生物制品许可申请（sBLA）优先评审资格（Priority Review），用于治疗既往接受过治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者。
获批的依据数据如下：
2018年2月13日数据截止时，有17名（16％）患者仍在接受帕博利珠单抗治疗。患者的中位使用时间为4.2个月（2.1-7.7），停用的原因多是疾病进展（57%）及不良反应（23％）。疾病发生进展后，有一名患者接受卡博替尼治疗，20名患者接受瑞戈非尼治疗。
在安全性方面，有24%（n = 25）的患者发生3级与治疗相关的不良反应（AEs），最常见的是谷草转氨酶（AST）升高（7％）、谷丙转氨酶（ALT）升高（4％）以及疲乏（4％）。此外，有3名患者发生免疫介导性肝炎。
默克研究实验室临床研究副总裁Scot Ebbinghaus博士在一份声明中表示：“晚期肝细胞癌患者仍然迫切需要新疗法。该实验数据为我们将帕博利珠单抗应用于肝细胞癌的临床治疗计划提供了明确的理由。感谢FDA能将帕博利珠单抗带给更多需要它的患者。”
相信方法总比困难多！
对于新药，我们想要的永远是有更久的生存期、耐药之后还有第二选择以及药价能承受。从这方面看，以上研究数据都可能只迈出了第一步，但千里之行始于足下，没有第一步，永远没有最后一步。咱们一起期待着！
参考资料：
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2. FDA Grants Priority Review to Merck’s Supplemental Biologics License Application for KEYTRUDA® (pembrolizumab) for the Treatment of Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma
3. Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163-1173. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1.
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6. Rimassa L, Assenat E, Peck-Radosavljevic M, et al. Tivantinib for second-line treatment of MET-high, advanced hepatocellular carcinoma (METIV-HCC): a final analysis of a phase 3, randomised, placebo-controlled study. Lancet Oncol. 2018;19(5):682-693. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30146-3.
本文来源：肿瘤知道
本文仅供医学药学专业人士阅读
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