2023年7月28日，是全球第十三个“世界肝炎日”。
作为全球最广泛的传染性疾病之一，每每提到病毒性肝炎，肝癌阴影总是如附骨之疽一般出现。目前，我国有约8600万乙肝患者，由此带来的肝癌风险威胁着所有人的健康。数据显示，我国80%-85%的肝癌与乙肝病毒相关，在临床上甚至有着「乙肝-肝硬化-肝癌」患癌三部曲的说法。
面对肝癌威胁，我们必须正视目前的癌情现状：作为「肝癌大国」，我国目前每年新增的肝癌患者数量都在创下新高。根据世卫组织发布的全球癌症统计报告（Globocan2020），中国2020年预计新发肝癌病例达41万例，死亡病例则有39万例[1]，这两个数字不仅让肝癌在中国位居恶性肿瘤发病率第五、死亡数第二，更是占到了全球肝癌人数的45%。
同时，由于起病隐匿、缺乏灵敏便捷的早期筛查手段，肝癌的早诊较为困难。据国家癌症中心赫捷院士团队最新调查结果，我国肝癌患者仅有约43%在相对早期确诊，高达57%的患者在确诊之初就属于中晚期，丧失了手术切除、消融或肝移植等根治性治疗的条件[2]。
因此，创新性的治疗方案是应对肝癌不可或缺的重要手段。今天我们的科普内容，由一位肝癌患者的故事说起。
从肝癌的「死亡宣判」再到治疗后的柳暗花明，有时隔着的就是转化治疗这么一道契机。
来自江阴的胡先生可能从未想过，自己会在本该安逸无忧的退休生活中与癌症不期而遇。三年前，一次常规体检中胡先生被确诊为肝细胞癌，且确诊时已属晚期，伴有广泛肺转移，失去了手术根治机会。面对一纸诊断单，胡先生有过迷茫怀疑，但还是选择了与肝癌抗争到底！
经历了多家医院的辗转，胡先生最终在医生的建议下选择了原研仑伐替尼联合PD-1抑制剂进行治疗。
让人惊喜的是，持续用药半年后，肝内的病灶就实现了大幅度缩小，而肺部的转移灶甚至已经基本消失！就这样，胡先生重新获得了手术机会。经过手术切除以及2年的持续药物治疗，胡先生的身体达到了“临床治愈”标准。
回首近3年时间的抗癌历程，胡先生表示，非常庆幸自己在确诊后及时选择了当时的治疗方案（原研仑伐替尼联合PD-1抑制剂），使得肿瘤在短期内迅速缩小，获得了手术切除的机会并成功进行了手术，术后，胡先生的身体逐渐康复。现在，胡先生已经过着正常人的生活。
回顾胡先生的经历，之所以逆转了晚期肝癌的危机，核心就在于他的坚持以及医生为他选择的治疗方案：原研创新药仑伐替尼与PD-1抑制剂联合的转化治疗，为胡先生创造了无瘤生存的机会。
事实上，在胡先生治疗过程中起到关键疗效作用的原研仑伐替尼，是近年来肝癌治疗「首开僵局」的重磅药物：经过仑伐替尼治疗，晚期肝癌患者治疗的客观缓解率能够大幅提升，甚至让可以部分初始不可切除的肝细胞癌患者实现降期，具备手术切除的机会，顺利奏响肝癌「病情缓解—手术—临床治愈」的「治愈三部曲」，是肝癌治疗中不可替代的“基石”药物。
原研仑伐替尼疗效出众，22.4个月中位总生存期造就靶向药「基石」地位
原研仑伐替尼这位“全能选手”在肝癌治疗领域的具备的重要意义，我们首先由它针对肝癌患者单药治疗的成绩说起：在原研仑伐替尼最重要的临床试验LEAP-002中，它以单药一线治疗晚期肝细胞癌亚洲患者的方式，实现了中位总生存期达到22.4个月的震撼数据！22.4个月，这已经是目前开展的肝癌临床研究中，靶向药单药、一线治疗肝癌的最长生存数据。而这仅是仑伐替尼给我们交出的第一份重磅成绩单。
此外，在联合治疗的领域仑伐替尼也为我们带来了更多惊喜，开辟出一条独特的「仑伐替尼+」联合治疗模式。
仑伐替尼+PD-1抑制剂，「可乐组合」彰显优异疗效
关于仑伐替尼的联合方案，首先介绍的就是大名鼎鼎的肝癌「可乐组合」，即PD-1抑制剂K药（帕博利珠单抗，商品名可瑞达）与原研仑伐替尼的联用组合。这对最佳搭档自PD-1抑制剂上市以来就迅速崭露头角，在肝癌治疗中立下「赫赫战功」。
今年3月，在日本举办的第20届日本肿瘤内科学（JSMO）年会上，原研仑伐替尼的重磅临床研究——LEAP-002亚洲人群探索性分析结果公布。「可乐组合」展示出了其最新的临床数据：一线治疗晚期的亚洲肝癌患者，其中位总生存期达到26.3个月！
相较于仑伐替尼单药治疗肝癌患者而言，「可乐组合」让患者的死亡风险进一步降低27.3%。更重要的一点是，超过一半（51.9%）经过治疗的肝癌患者实现了超过2年的长期生存。在过去，这是我们完全不敢想象的数据！
「可乐组合」的治疗数据具体如下，均创造了惊艳的成绩：
此外，非常值得一提的是「可乐组合」在亚洲人群的副作用相对安全可控，在一众联合治疗方案中表现突出。其中免疫介导的3-4级副作用风险仅为8.1%，且未出现副作用导致患者死亡的病例。副作用安全可控也是「可乐组合」非常值得关注的重点。
局部治疗为核心，仑伐替尼为基石，「三联方案」带来治愈新希望
在目前的肝癌治疗临床方案中，TACE（经动脉化疗栓塞术）是肝癌患者中晚期治疗最重要的局部治疗手段。随着「仑伐替尼+」模式的不断优化，以TACE治疗为核心，原研仑伐替尼+免疫治疗为有效补充的肝癌「三联方案」成为肝癌治疗方案新选择，并且在临床中已经实际取得了非常多的优效成果。
今年6月份在美国举办的ASCO会议上，两个来自中国的临床团队开展了针对晚期肝癌患者的TACE+原研仑伐替尼+免疫治疗的三联治疗方案。两个临床研究展示出了非常惊艳的效果（详见下图）。
在原研仑伐替尼+卡瑞利珠单抗+TACE治疗中，共有26例患者在三联方案治疗后成功实现病情缓解并接受了手术治疗，其中有23.1%的患者在切除后的病灶中未发现癌细胞，即达到了病理完全缓解[3]！
这与前文中胡先生的案例完美契合，更是展示出了转化治疗对肝癌患者的重要意义。目前，探索TACE+原研仑伐替尼+PD-1抑制剂K药的Ⅲ期临床研究正在开展，我们非常期待这项研究的结果早日公布，带来中晚期肝癌治疗的新范式。
作为肝癌靶向治疗的「基石」药物，原研仑伐替尼给患者们带来的生存获益实实在在的将中晚期肝癌的治愈变为了可能。当然，除了原研仑伐替尼或其联用方案外，一些其他的肝癌治疗方案也为患者们带来了希望。
免疫+血管抑制剂「T+A」组合，进军肝癌辅助免疫治疗初显锋芒
所谓的肝癌「T+A」联合治疗方案，指的是：阿替利珠单抗（T）+贝伐珠单抗（A）组成的免疫+抗血管联合治疗方案。
今年4月，在美召开的美国癌症研究协会（AACR）年会上，肝癌联合方案“T+A”组合公布了其临床数据：通过肝癌根治性治疗（手术切除或消融）后进行“T+A”组合辅助治疗，可使肝癌患者的复发、远处转移或死亡风险下降28%。
在肝癌的联合治疗方案中，还有一类双免疫疗法也有亮眼表现。「D+T」组合即PD-L1抑制剂Durvalumab+CTLA-4抑制剂Tremelimumab的联用方案。在既往的临床试验中，双免疫组合这样的治疗方案确实有着一些亮眼表现，因此将双免疫组合用于肝癌治疗，也实属另辟蹊径。
2023年6月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）世界胃肠癌大会上更新了「D+T」组合HIMALAYA III期临床试验的最新结果。四年随访中，最新数据显示：「D+T」组合实现肝癌患者的总体中位生存期达到了16.4个月。
从患者们最关注的生存期数据来看，「D+T」组合的成绩尚可，16.4个月的中位总生存期给我们带来的新的药物选择。但由于双免疫疗法的一些局限性，它也存在一些我们需要注意的不足：
● 「D+T」组合的中位无进展生存期较短，仅为3.8个月。这意味着过半患者在用药后近4个月内就会出现病情再次进展的情况。这一点相较其他肝癌治疗方案有着不小的差异，对肝癌患者的治疗信心，以及后线治疗方案都会带来压力，需要提前做好谋划；同时「D+T」组合在临床中有35.9%的患者出现病情进展，治疗过程中同样需要密切关注，避免贻误治疗「战机」。
● 「D+T」组合在本次更新的临床数据中展现出的副作用值得我们关注。数据显示：「D+T」组合因副作用需要停药的比例为13.7%；需要接受激素治疗的比例为20.1%；患者3-4级副作用12.6%；甚至免疫导致死亡的患者比例为1.5%。这些都是我们需要注意的问题，但瑕不掩瑜，「D+T」组合依然是肝癌治疗一项值得关注的联合疗法。
从单药治疗到联合用药，从晚期一线到癌症治疗的全程覆盖。肝癌的系统性治疗方案正在「多点开花」，造福更多癌症患者。更多治疗方案的临床数据也都在陆续公布。
相信在未来，我们还将拥有更多更惊艳的癌症治疗方案，也能帮助更多患者实现病情的缓解，甚至是临床治愈的最终目标！
[1] Rumgay H, Arnold M, Ferlay J, et al. Global burden of primary liver cancer in 2020 and predictions to 2040[J]. Journal of Hepatology, 2022, 77(6): 1598-1606.
[2] Shan T, Ran X, Li H, et al. Disparities in stage at diagnosis for liver cancer in China[J]. Journal of the National Cancer Center, 2023, 3(1): 7-13.
[3] Zhibo Zhang, et al.Transarterial chemoembolization combined with lenvatinib and camrelizumab for unresectable hepatocellular carcinoma: A prospective, single-arm, multicenter study.J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 4072)
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