中国是一个肝癌大国，每年新发病例数约41.0万人，死亡病例数约39.1万人，可占全球的一半[1-3]。肝癌在我国恶性肿瘤发病率中居第4位，病死率居肿瘤致死病因的第2位[4]。其恶性程度高，进展迅速，预后差，死亡率接近于发病率，患者5年生存率仅12.1%[2]，严重威胁着我国人民的生命和健康。
原发性肝癌的病理类型主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和混合型肝细胞癌-胆管癌（cHCC-CCA），其中肝细胞癌占85%~90%，本文主要讨论的是肝细胞癌。
肝癌的分期对于治疗方案的选择以及预后评估至关重要。
中国肝癌分期方案（China liver cancer staging, CNLC）将肝癌分为：Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期。
肝癌起病隐匿，早诊率低，约70%的患者在初诊时已为中晚期[5]。因此，提高进展期肝癌患者的治疗获益，是改善肝癌预后的关键。
图1. 中国肝癌临床分期与治疗路线图[6]
晚期肝癌的治疗手段以药物治疗和TACE为主。
在2017年之前，药物治疗只有索拉非尼和化疗。近年来，随着多种新的靶向、免疫治疗药物的出现，晚期肝癌药物治疗也迎来了不断突破，但依旧存在诸多困难和挑战。由于晚期患者基数庞大，药物治疗的选择仍较为有限；且相当一部分患者因全身情况差、肝功能差、肿瘤负荷重等多种原因，不适合或无法耐受现有化疗、靶向治疗、免疫检查点抑制剂。
随着我国独立自主研发的小分子免疫调节剂淫羊藿素软胶囊的问世，将有效填补这部分患者未被满足的临床需求，延长其生存获益。
图2. 近年批准的HCC内科药物
█ 单纯TACE术后肿瘤复发率较高，在此背景下，TACTICS研究探索了TACE联合索拉非尼用于无法手术切除HCC患者的有效性，联合治疗组的mOS较单纯TACE组延长了5.4个月（36.2个月 vs 30.8个月），mPFS 获显著改善，为22.8个月 vs 13.5个月[7]。
█ 仑伐替尼联合TACE一线治疗晚期HCC的Ⅲ期研究LAUNCH的中期分析也取得了阳性结果，mOS 17.8个月 vs 11.5个月，mPFS 10.6个月 vs 6.4个月，ORR 54.1% vs 25.0%，差异有统计学意义[8]。
█ 由于TACE在具有较大肿瘤负荷的患者中疗效较差，一项Ⅲ期研究纳入最大肿瘤直径≥7cm的晚期HCC患者，对比了FOLFOX-HAIC与TACE的疗效，结果发现FOLFOX-HAIC组的mOS（23.1个月 vs 16.1个月）与mPFS（9.6个月 vs 5.4个月）均显著优于TACE组[9]。另一项III期临床研究显示，在伴有微血管侵犯的HCC患者中，FOLFOX-HAIC辅助治疗还能够显著改善患者的mDFS （20.3个月 vs 10.0个月）[10]。
█ 对于TACE治疗失败的局部晚期HCC患者，来自法国的SARAH Ⅲ期研究探索了钇-90树脂微球选择性内放疗（SIRT） vs 索拉非尼对这部分患者的疗效，但结果显示，SIRT与索拉非尼组间的总体生存期无显著差异，mOS 8.0个月 vs 9.9个月[11]。
1 放化疗
█ 晚期肝癌对化疗的敏感性低，仅以奥沙利铂为主的FOLFOX4方案获批晚期一线，但其OS仅6.47个月，在中国人群中仅为5.7个月[12]。
█ NRG/RTOG 1112研究评估了SBRT联合索拉非尼对HCC的作用，因HCC标准治疗方案发生了改变，该研究提前结束入组。2023 ASCO-GI 报导其OS为15.8个月[13]。
2 靶向治疗
█ SHARP研究中索拉非尼较安慰剂带来的获益不足3个月，索拉非尼组OS 10.7个月[14]。
█ 2018年，基于REFLECT试验的成功，第二个多靶点治疗药物仑伐替尼获批晚期一线，仑伐替尼非劣效于索拉非尼，OS获益达到13.6个月，但并无质的突破，较索拉非尼仅提高了1.3个月[15]。
█ 2021年，首个国产靶向药多纳非尼获批晚期一线，在中国人群中进行的ZGDH3研究显示多纳非尼的OS为12.1个月，较索拉非尼仅提高了1.8个月[16]。
b)二线治疗：
█ 2017年，瑞戈非尼首先获批晚期二线的治疗，之后卡博替尼、雷莫西尤单抗和阿帕替尼相继获批晚期肝癌的二线治疗，但OS获益较安慰剂的提升均不足3个月，与一线靶向治疗类似[17-20]。
表2. 进展期肝细胞癌的化疗与靶向治疗
进展期肝细胞癌的免疫治疗：PD-1/PD-L1抑制剂
1 进展期HCC一线免疫治疗
█ CheckMate-040研究1/2队列纳入80例未经治疗的HCC患者，结果显示O药单药治疗的mOS达到了28.6 个月，相比仑伐替尼的13.6个月有显著提高[21]。但随后将O药与索拉非尼对比的CheckMate-459研究却因未达到预设研究终点而失败，mOS16.4个月 vs 14.7个月[22]。
一线免疫单药失败，更多研究者将目光转向联合治疗
█ KEYNOTE-524研究中，K药联合仑伐替尼一线治疗晚期HCC的mOS达到了22.0个月[23]，但遗憾的是，2022年ESMO大会上，其Ⅲ期临床研究LEAP-002未达到预设的优效性差异，K药+仑伐替尼 vs 仑伐替尼的mOS分别为21.2个月和19.0个月[24]。
█ IMbrave 150研究中，T药联合贝伐单抗的OS获益达到了19.2 个月 ，索拉非尼组为13.4个月， ORR 29.8% vs 11.3%，mPFS 6.9 个月 vs 4.3 个月，差异均具有统计学意义[25]。基于IMbrave 150研究，2020 年5 月29 日，FDA 批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于既往未接受全身性治疗的不可切除或转移性HCC患者。
█ ORIENT-32研究报道了信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的获益，mOS尚未达到 vs 10.4个月，mPFS 4.6个月 vs 2.8个月，ORR 20.5% vs 4.1%[26]。
█ HIMALAYA是首个获得总生存期阳性结果的双免疫联合一线治疗不可切除HCC的Ⅲ期研究。结果显示，I药联合替西木单抗（tremelimumab）的mOS为16.4个月，高于索拉非尼组的13.8个月，且I药单药治疗也获得了不劣于索拉非尼的OS获益（mOS16.6个月）[27]。
█ SHR-1310-III-310 研究中，釆用阿帕替尼+卡瑞利珠单抗对比索拉非尼一线治疗晚期HCC患者，中位PFS为5.6个月vs 3.7个月；中位OS为22.1个月vs 15.2个月，达到了研究预设的双主要终点[28]。
2 进展期HCC二线免疫治疗
█ CHECKMATE-040 队列4和KEYNOTE-224研究显示，O药和K药用于HCC晚期二线治疗的OS分别为15.6个月和12.9个月， 基于上述两个Ⅱ期研究，O药和K药分别在2017年9月和2018年11月获FDA批准用于HCC的二线治疗[29-30]。
前者因随后的确证性试验失败，于2021年7月撤回该适应症。
█ K药单药对比最佳支持治疗用于晚期HCC二线治疗的III期KEYNOTE-240研究结果于2019年ASCO大会上公布，OOR18.3% vs 4.4%，mPFS 3个月 vs 2.8个月，mOS 13.9个月 vs 10.6个月，虽然表现出了改善的趋势，但OS和PFS均未达到预设的统计学意义[31] ，导致研究惜败。研究失败可能的原因：1.两组患者生存结局受到后线治疗（三线）的影响；2、接受晚期二线治疗的患者的全身情况较差，获益小于一线；3.统计学设计不合理。
█ 2022年ASCO-GI会议上首次公布了K药单药二线治疗亚洲HCC患者的Ⅲ期临床研究KEYNOTE-394的总生存期数据，结果显示K药的OS达到了14.6个月，与安慰剂相比具有统计学差异[32]。
2022年10月，基于KEYNOTE-394研究的优效结果，NMPA新批准了K药单药用于既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的HCC患者的治疗。
█ 国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗与替雷利珠单抗在肝癌的二线治疗中同样显示出了生存获益。Ⅱ期研究数据显示，卡瑞利珠单抗的OS为14.2个月，替雷利珠单抗的OS为13.2个月，与K药和O药的数据基本一致[33-34]。
█ 为取得更大疗效，对免疫联合治疗的探索也在不断展开。CheckMate-040队列4的数据显示，O药联合伊匹木单抗，3种不同的给药方案，ORR均在30%以上，其中Nivo 1mg/kg＋IPI 3mg/kg Q3W组，mOS达到了22.2个月[35]。
2022年NMPA唯一批准的晚期肝细胞癌一线药物:淫羊藿素软胶囊
淫羊藿素软胶囊为2022年1月获批的中药1.2类创新药，用于不可切除的晚期HCC一线治疗；并入选国家卫健委及中国临床肿瘤学会（CSCO）的《原发性肝癌诊疗指南》，为2022国内唯一获批的肝癌一线药物。
在2022版CSCO指南中，淫羊藿素软胶囊同时被纳入肝功能较好（Child A和≤7分B级）和肝功能较差患者（＞7分B级和C级）的专家推荐。Ⅲ期SNG1705 ICR-1研究数据显示：淫羊藿素较对照组显著延长患者OS（13.54 vs 6.87个月，HR=0.43, P=0.0092），死亡风险降低57%。安全性方面，淫羊藿素≥3级TRAEs的发生率仅为12.1%，低于对照组，显示出更优的安全性[36]。
前期研究表明，淫羊藿素可通过多重机制，与TACE±靶免治疗协同增效。基于淫羊藿素软胶囊独特的免疫调控机制以及良好的安全性，该药未来或能在与化疗、分子靶向治疗药物和免疫检查点抑制等系统治疗以及与手术、介入、消融和放疗等局部治疗的探索中展现更多潜力，为患者赢得更多生存获益。
1 肝细胞癌围手术期研究更新
█ IMbrave 050研究评估了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为术后辅助治疗，对高复发风险的早期HCC患者的疗效，中期分析显示研究达到了主要终点，RFS具有统计学意义的改善[37]。
另一项III期研究显示，在伴门静脉癌栓（PVTT）患者中，术后索拉非尼+经动脉化疗栓塞（SOR-TACE）辅助治疗，mRFS显著延长（16.8个月vs 12.6个月），OS也显著延长（30.4个月vs 22.5个月）[38]。
█ 肝癌恶性程度高，对化疗不敏感，单一靶向治疗获益有限，免疫治疗、靶免联合治疗的出现为患者带来了长期生存的希望。
█ 靶向、免疫治疗对OS的提升仍比较有限，随之而来的安全性问题也不容忽视，治疗方案的选择应平衡风险与获益。
█ 基于淫羊藿素的免疫调节机制与良好的安全性，相信其未来或有机会与靶向、免疫及介入治疗联合应用，起到协同增效的作用，扩大获益人群和应用范围。
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