一项发表在European Journal of Cancer上的研究显示，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗和仑伐替尼在总生存期方面没有任何有意义的差异。尽管有一些迹象表明，NASH/NAFLD患者可能从仑伐替尼治疗中获益更多，而有病毒病因的患者可能从阿替利珠单抗加贝伐珠单抗中获益更多。
该分析包括1341名接受仑伐替尼治疗的患者和864名接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的患者。IPTW调整后，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗与仑伐替尼HR 0.97相比没有显示出生存优势（p=0.739）。在病毒患者中，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗比仑伐替尼延长了OS（HR：0.76;p=0.024）。相反，仑伐替尼延长了NASH/NAFLD患者的OS（HR：1.88;p=0.014）。
“我们的研究没有发现阿替利珠单抗加贝伐珠单抗和来伐替尼之间有任何有意义的总体生存差异。虽然有一些提示NASH/NAFLD患者可能从来伐替尼治疗中获益更多，而病毒病因的患者可能从阿替利珠单抗加贝伐单抗获益更多，但未来需要大型前瞻性试验来更好地了解病因学在这些患者临床管理中的潜在作用。”研究者称。
研究方法
选择2015年5月至2022年4月，总体队列包括来自5个国家（意大利、德国、葡萄牙、日本和韩国）42个中心的人群，并收集数据进行回顾性分析。符合条件的患者根据国际指南进行了组织学或临床确诊，以前没有接受过全身治疗。共分析了2205例患者的数据：1341例接受仑伐替尼治疗，864例接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗。
主要结果
IPTW调整后，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的中位TTP为8.2个月(IQR: 3.6, 15.0)， 仑伐替尼组为6.3个月(IQR: 3.1, 12.3)，调整后的log-rank检验=0.001。在处理因中心效应而产生的方差后，最终HR为0.82 (95%CI: 0.64, 1.06;p = 0.117)。
阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的中位OS为16.4个月(IQR: 8.2，未达到)，仑伐替尼组为15.8个月(IQR: 8.4, 44.0)。调整后的log-rank检验为=0.445。在对中心效果和接受的二线治疗进行调整后，这种差异导致阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的HR为0.97 (95%CI: 0.80, 1.17;p = 0.739)。
亚组的主要结果在IPTW调整后的人群中，阿替利珠单抗与仑伐替尼相比延长了病毒患者（HR：0.73；95%CI：0.54、0.99；p=0.048；p=0.99）和BCLC-B患者（HR：0.85；95%CI：0.99；p=0.0ng/mL（HR：0.78；95%CI：0.64、0.94；p=0.014)的TTP 0.049）。当分析OS时，生存获益在病毒患者中发现阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（HR：0.76；95%CI：0.61,0.96；p=0.024）。相反，仑伐替尼延长了NASH/NAFLD患者的OS(HR：1.88; 95%CI: 1.16、3.01；p=0.014)。
安全性
在IPTW调整人群中，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗对大多数记录的AE提供了更好的安全性。尽管免疫相关毒性只影响这些患者(任何级别14.4%，3-4级3.2%)，但阿替利珠单抗加贝伐珠单抗始终与任何AE的降低相关(OR: 0.41;95%CI: 0.22, 0.77;p=0.009)和3-4级(OR: 0.43;95%CI: 0.26, 0.75;p = 0.005)。厌食症减少(OR: 0.53;95%CI: 0.31, 0.88;p=0.019)，特别是当等级为3-4时(OR: 0.32;95%CI: 0.13, 0.80;p = 0.018)。这也适用于任何级别的腹泻(OR: 0.37;95%CI: 0.22, 0.62;p=0.001)，当分级为3-4时(OR: 0.33;95%CI: 0.13, 0.85;p = 0.025)。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗也减轻了3-4级疲劳(OR: 0.39;95%CI: 0.17, 0.84;p = 0.021)。最后，手足皮反应(OR: 0.10;95%CI: 0.04, 0.17;p=0.001)和任何级别的甲状腺功能减退(OR: 0.16;95%CI: 0.08, 0.34;P=0.001)的发生率也低于仑伐替尼。
为何仑伐替尼和索拉非尼之间的OS没有差异
REFLECT试验显示仑伐替尼和索拉非尼在OS方面没有差异，而在IMbrave150试验中，阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗比索拉非尼的OS更长。那为何本次研究中仑伐替尼和索拉非尼之间的OS没有差异，作者提出了以下观点。
首先，REFLECT试验的主要终点是OS非劣效性测试:这一目标实现了，但同时仑伐替尼优于索拉非尼的趋势也很明显。此外，次要终点，如PFS、TTP和ORR，显示仑伐替尼优于索拉非尼。并且，此前的几项现实研究表明，仑伐替尼在临床实践中的表现优于随机临床试验，这可以归因于AE管理专业知识的提高。先前的证据表明，更多索拉非尼治疗经验与更好的生存结果相关。由于索拉非尼和仑伐替尼属于同一类药物，并具有一些相同的药理特征，因此有理由认为，先前使用索拉非尼的经验导致医生在管理仑伐替尼AE方面的学习曲线更短，这可以解释为什么现实研究报告的临床结果比随机试验更好。
事实上，在目前可用的少数现实经验中，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的生存结果比注册研究中看到的更差。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗是第一个在HCC中被批准的免疫治疗组合，这意味着即使是许多专注于HCC的医生也首次接近这种类型的治疗。因此，尽管免疫治疗比TKIs具有良好的安全性和更好的可管理性，但必须考虑一定的时间来学习如何管理新的治疗方法。除了随机临床试验外，目前只有有限的关于阿替利珠单抗+贝伐珠单抗和仑伐替尼比较的信息，主要来自meta分析和一些真实世界的经验。
另一个需要考虑的要点是在采用一线治疗后使用后续治疗。尽管两组接受二线治疗的患者比例相同，但治疗类型存在差异。仑伐替尼队列中接受后续局部区域治疗的患者比例明显高于阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗组(分别为18.1% vs. 6.3%)。此外，仑伐替尼队列中只有6.8%的患者接受免疫治疗作为后续治疗，而在阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组中，18.8%的患者接受仑伐替尼作为二线治疗。尽管在所有的IPTW分析中，后续治疗方面的差异被认为是一个调整因素，因此它们的影响应该被减轻，但不可能排除对最终生存结果的影响真的为零。由于目前有几种治疗方案可作为晚期HCC的二线治疗，在不久的将来有必要进行更多关于仑伐替尼或阿替利珠单抗+贝伐珠单抗后最佳治疗顺序的研究。
参考文献：
Andrea Casadei-Gardini, Margherita Rimini, Toshifumi Tada, et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus Lenvatinib for unresectable hepatocellular carcinoma: a large real life worldwide population,European Journal of Cancer, 2022, ISSN 0959-8049, https://doi.org/10.1016/j.ejca.2022.11.017.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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