美国医学会杂志：Atezo/Bev治疗3周后，Atezo的ADA水平与不良临床预后有关

在IMbrave150试验中，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（Atezo/Bev）的联合治疗极大地改变了晚期肝细胞癌（HCC）的治疗格局。虽然多数患者对Atezo/Bev治疗产生反应并改善了生存结局，但仍有一部分患者表现出原发性耐药性。

免疫检查点抑制剂(ICIs)可引起免疫原性和不良的抗药物抗体(ADA)反应。这些ADA会干扰治疗性抗体的功能，影响药物清除率和血清浓度，甚至诱导抗体中和。在IMbrave150研究中，29.6%的晚期肝细胞癌患者在Atezo/Bev治疗后发生阿替利珠单抗ADA。然而，缺乏关于ADA在临床试验环境之外的发展模式或指导接受Atezo/Bev治疗的HCC患者的治疗决策的数据。

近期一篇发表在JAMA Oncol的研究，阐明了晚期HCC患者Ada水平高度升高与Atezo/Bev治疗后3周（C2D1）结局的临床和免疫学关联。

该研究筛选标准为年龄20岁或以上，晚期或不可切除的HCC患者，无既往全身治疗，Child-PughA级，ECOG的体能状态为0至1。

在首次给药前(基线)和第二次给药前(C2D1)采集血液样本。在治疗开始前18天或治疗开始后24天提取的C2D1血液样本被排除在分析之外，以确保时间一致。使用酶联免疫吸附测定法分析血清阿替利珠单抗（C2D1）和ADA（基线和C2D1）水平。使用多重流式细胞术分析来检查ADA与T细胞免疫的相关性。

最终对纳入132例患者进行了ADA反应分析。与基线水平相比，阿替利珠单抗ADA水平在C2D1时升高。虽然大多数患者没有发生阿替利珠单抗ADA或在C2D1时表现出非常低的ADA水平，但一小部分患者在C2D1时表现出非常快速和强大的ADA反应。进行性疾病患者中C2D1的ADA水平显着高于完全缓解/部分反应或稳定疾病的患者。

为了关注治疗后ADA反应并最大限度地减少假阳性结果，研究者将1000ng/mL设置为ADA临界值，将患者分组为ADA高（≥1000ng/mL）或ADA低（<1000ng/mL）。基于该临界值，23例（17.4%）接受Atezo/Bev治疗的晚期肝癌患者在C2D1下表现出高ADA水平。

根据C2D1的ADA状态比较了Atezo/Bev的临床结果显示，与ADA水平低的患者相比，ADA水平高的患者表现出降低的反应率和较短的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

为了进一步阐明ADA水平如何影响阿替利珠单抗的免疫治疗效果，研究者根据ADA状态评估了阿替利珠单抗浓度和T细胞表型。ADA值为1000ng/mL或更高的患者，C2D1时阿替利珠单抗浓度与ADA水平呈负相关，C2D1时阿替利珠单抗浓度显著降低。在低ADA组中，Ki-67和CD8阳性增殖T细胞的比例在C2D1显着增加;然而，该分数在高ADA组中没有显着改变。此外，与低ADA组相比，高ADA组显示CD8阳性T细胞的IFN-γ和TNF-α减少。

本次研究为了定义临床相关的ADA水平，建立了一个足够高的临界值来定义ADA阳性。虽然1000ng/mL或更高的ADA水平可以精确地预测Atezo/Bev处理的PFS和OS，但随着ADA临界水平的降低，统计学意义逐渐下降。因此，C2D1时的阿替利珠单抗浓度与ADA水平呈负相关。

最终，这项队列研究发现，在3周时ADA水平升高（≥1000ng/mL）（C2D1）可能与接受Atezo/Bev治疗的晚期HCC患者的临床结局不佳有关。需要对ADA测定进行进一步的验证和标准化，以优化基于阿替利珠单抗的免疫治疗。