FDA授予STAT3抑制剂TTI-101用于晚期肝细胞癌的快速通道认证

2022年10月19日 Tvardi Therapeutics宣布旗下产品TTI-101已被美国食品和药物管理局（FDA）授予快速通道指定，用于治疗复发/难治性局部晚期，不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）。快速通道由FDA设立，旨在帮助重大疾病或尚未满足临床需求的药物或生物制品的加速开发和审查，许多重磅的抗癌药物都曾经进入过快速通道。

TTI-101是一种口服的小分子STAT3直接抑制剂。STAT3是一种关键的调控蛋白，通过启动肿瘤发生和促进免疫抑制的肿瘤微环境在HCC的发病过程中起着至关重要的作用。TTI-101正在完成对所有治疗方案都失败的晚期实体瘤患者的首次人体第一阶段试验。到目前为止，TTI-101单一疗法的耐受性良好，并在广泛的肿瘤中具有临床活性，包括多个持久的影像学客观反应。

Tvardi首席执行官Imran Alibhai博士说:“我们很高兴从FDA获得HCC治疗TTI-101的快速通道指定。”“这一命名为我们在1期试验中在一线HCC患者中看到的令人信服的安全性和有效性提供了验证。这是一个完美的时间，因为我们期待尽快登记患者参加我们的2期HCC篮子试验，该试验将测试TTI-101作为单一疗法，并与现有的已批准的治疗方案联用，用于一线、二线以及后线HCC患者。”

2022年4月，该药剂获得了FDA的孤儿药指定，用于治疗HCC患者。在临床前数据中，TTI-101被证明可以抑制小鼠乳腺癌，头颈癌，肺癌和肝癌的生长，并且以高剂量施用于小鼠，大鼠和狗时是安全的。

TTI-101正在完成一项首次人体1期试验，该试验针对先前所有治疗线均失败的晚期实体瘤患者。符合条件的患者年龄必须在18至65岁之间，并接受过乳腺癌，头颈部鳞状细胞癌，非小细胞肺癌，肝癌，结直肠癌，胃腺癌，黑色素瘤或其他晚期癌症的诊断。

其他资格标准包括ECOG体能状态为0或1、足够的肾功能和肝功能。主要目标是确定该药物的最大耐受剂量及其药代动力学特征。次要目标包括评估药效学以及靶向和非靶向病变的最佳反应。迄今为止，TTI-101单药治疗具有良好的耐受性，并且具有通过对一系列肿瘤的持久放射学客观反应来定义的临床活性。该研究的主要完成日期估计为2023年10月1日。

在癌症领域，STAT3已被证明与最近更新的14种癌症特征中的10种有关，包括癌细胞固有的增殖和存活，以及肿瘤微环境(TME)中外部产生的免疫抑制和血管生成。STAT3激活的第一步是通过其SH2结构域募集到细胞因子受体中特定的酪氨酸磷酸化肽基序。STAT3在募集后，通过受体固有的酪氨酸激酶或受体相关的酪氨酸激酶，自身被酪氨酸(pY) 705磷酸化。然后STAT3通过同型二聚体和易位进入细胞核，在细胞核中积累并结合到基因启动子区域内的DNA，导致基因的转录激活。