案例分享：淫羊藿素软胶囊与靶免药物协同增效，晚期肝细胞癌后线治疗再挑战PR一例

1、基本信息

男性，54岁，因“检查发现肝占位性病变5天”于4月7日来院就诊。

现病史：5天前外院常规体检，B超提示“肝脏近膈顶肿块，恶性肿瘤考虑”。患者无不适，为进一步诊治来院。

既往史：高血压病史，口服药物控制，否认肝炎病史，少量社交饮酒。

个人史、婚育史、家族史：无特殊

入院查体：Bp 134/91mmHg，R 19bpm，HR 93bpm，T 36.3℃，疼痛 0分；腹平，肠鸣音无亢进，移动性浊音阴性，全腹部无压痛反跳痛，未及异常包块，双下肢无水肿。

重要血检查：

肿瘤标志物：AFP13.94ng/ml，CEA 2.56ng/ml,CA19-9 23.84IU/ml,CA125 11U/ml,

乙肝两对半：肝炎三系均阴性，余无殊

其他检查：

入院腹部CT：肝VIII段占位，肝癌伴出血考虑，肝胃间隙及后腹膜多发淋巴结肿大

病理检查：

2022.04.07 CT引导下肝穿刺活检，病理：考虑肝细胞癌，伴大片坏死

2022.04.14 超声内镜下肝胃间隙淋巴结穿刺活检，病理：（肝胃间隙淋巴结穿刺液基）淋巴细胞背景中见数小片异型细胞，考虑恶性肿瘤可能性大；（细针穿刺细胞学玻片（肝胃间隙）针吸）血液背景内见散在淋巴细胞、上皮细胞，未见明确恶性肿瘤依据

2022.04.20 腹腔镜下淋巴结活检术，取12组淋巴结活检，病理：（第12组淋巴结）淋巴结转移

胃镜+肠镜: 慢性浅表性胃炎

PET-CT：肝脏近膈顶处肿块，考虑肝恶性肿瘤肝门区、胰头旁、门腔间隙及后腹膜多发淋巴结，考虑转移。（无其他原发病灶依据）

小肠胶囊内镜:

原发灶溯源基因检测: 该例淋巴结转移性肿瘤，分化很差，免疫组化提示为肉瘤可能性大，但不能确定其组织来源，分子溯源提示为肝胆来源，请结合临床。

2、入院诊断

患者无其他部位原发肿瘤依据，根据病理结果及现场复查肝穿刺平片，基因溯源检测等结果，考虑原发性HCC合并未分化肝癌；

3、首次MDT讨论及治疗方案

参与科室：普外科、肿瘤内科、放疗科、病理科、消化内科、介入科、放射科

2022-04-25治疗决策：

推荐仑伐替尼靶向治疗+卡瑞利珠单抗免疫治疗，覆盖肝癌；

联合卡培他滨1000mg po bid+奥沙利铂130mg/m2/kg，覆盖胃肠道恶性肿瘤及胰腺肿瘤；

肝顶肿瘤HCC诊断明确，合并出血，建议TACE。

2022-07-08影像学：

4-7月肿瘤标志物变化：

参与科室：普外科、肿瘤内科、放疗科、消化内科、介入科、放射科

2022-08-06患者因腹痛来院, 入院复查：

肿瘤标志物变化：AFP升高至10.86*104 ng/ml

2022-08-06治疗决策：

1.患者HCC诊断明确，淋巴结转移考虑肝未分化癌，原方案治疗后，淋巴转移部分缩小，肝胃间隙淋巴结转移坏死明显，提示继续用药

2.患者淋巴结进展迅速，建议加用阿可拉定胶囊，3# po bid

3.继需加强护肝

新治疗方案：

仑伐替尼12mg qd+卡瑞利珠单抗200mg q3w+卡培他滨1000mg po bid+奥沙利铂 130mg/m2/kg ig q3w+阿可拉定3# bid

5、第三次MDT讨论及治疗方案

参与科室：普外科、肿瘤内科、放疗科、消化内科、介入科、放射科

2022-09-02患者复查，影像学检查：

肿瘤标志物变化：AFP降低至6.4*104 ng/ml

2022-09-02治疗决策：

1.肝脏MR提示膈顶肿瘤病灶活性仍存在，建议再次TACE

2.肝脏MR提示转移淋巴结大部囊变、坏死，血指标提示肿瘤指标下降，患者腹痛症状已完全缓解，监测肝肾功能、血常规等提示阿可拉定未明显增加治疗不良反应，建议淫羊藿素软胶囊加量至6# bid

3.继续升血小板药物口服维持

新治疗方案：

仑伐替尼12mg qd+卡瑞利珠单抗200mg q3w+卡培他滨1000mg po bid+奥沙利铂 130mg/m2/kg ig q3w+阿可拉定6# bid+TACE

2022.09.16随访：

个体检查：无腹痛腹胀，无纳差等不适，体重增加3kg

肿瘤标志物检查： AFP  6.67ng/ml，

血常规：WBC 4.6*109/L，Ne 2.55*109/L，Plt 80*109/L,

血生化：ALT 26 IU/L, AST 39 U/L, TBIL 14.3umol/L

6、治疗总结

近年来，我国肝癌药物治疗蓬勃发展，越来越多一二线系统抗肿瘤治疗药物获批上市。HCC 病例通常表达高水平的 VEGF，索拉非尼/仑伐替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）通过抗血管生成来抑制HCC生长。免疫检查点抑制剂（IO）及化疗药物也被证实可以抑制肿瘤生长和疾病进展，延长患者总生存期（OS）。由于肝癌的复杂性，单一疗法难以突破肝癌治疗瓶颈，TKI 与免疫药物的联合用药探索似乎是一种有前途的策略，可以通过协同作用来提高药物疗效。

该例患者应用靶免联合TACE作为肝癌的一线治疗，但效果欠佳，其原因可能在于：

（1）TACE术后缺氧：会引起HIF-1α、VEGF等生长因子水平升高会促进新生血管形成，诱导残存肿瘤细胞高表达免疫抑制分子PD-L1，抑制机体的抗肿瘤免疫反应；TACE治疗还会诱导促炎细胞因子（如IL-6）释放，影响预后；

（2）耐药性：由于靶点的特异性，肿瘤细胞的异质性也可能降低 TKI 的有效性；IO药物的疗效又深深受制于PD-L1表达的影响。目前获批的肝癌一线治疗药物研究结果显示，无进展生存期（ PFS ）为3.7~7.4个月，主要原因是出现了获得性耐药。

(3)副作用：现有的 TKI 在治疗 HCC 时可能会引起包括手足综合征在内的毒性；免疫药物也可能会带来免疫副反应；而二者的联用会让毒副作用增加。

(4)肝功能受限：肝癌一二线系统治疗药物获批的Ⅱ/Ⅲ期临床研究中纳入的患者主要为肝功能Child-Pugh A级，目前还缺乏Child-Pugh B和C级患者的疗效数据，肝功能较差的患者难以获益。而淫羊藿素软胶囊从机制上可与靶免药物协同增效，延缓TKI耐药及增加IO药效。

Dal Z.研究显示，IL-6/JAKs/STAT3通路激活是诱导TKIs耐药主要原因之一，当索拉非尼/瑞戈非尼治疗时会诱导IL-6Rα产生，促进IL-6/STAT3信号通路活化以及HCC细胞生长，导致耐药，而基础研究也显示，抑制IL-6的表达，可以显著提高索拉非尼抑制HCC细胞增殖能力，也能够显著增加索拉非尼诱导的HCC细胞凋亡。淫羊藿素可以通过抑制IL-6/STAT3信号通路，抑制增殖和促生存基因激活，或者阻断IKK复合物的形成，抑制NF-κB信号通路，使IL-6上的P65核转位减少，来延缓TKI的耐药。

而免疫检查点抑制剂主要发挥作用在于上游的信号通路，通过阻断肿瘤表明PD-L1与T细胞的PD-1的结合，恢复T细胞活性，激活T细胞去杀伤肿瘤。但无法对下游的PD-L2,CD8+T细胞等起到免疫增强的作用。2021年cell杂志发表的文章显示肿瘤免疫微环境在肿瘤生长、局部浸润、远处转移等方面都发挥重要作用。免疫治疗也应不局限于单一靶点，还需注重微环境的调节。而基础研究表明淫羊藿素使CD3+，CD8+T细胞比例显著增加，通过选择性增加CTLs的数量和活性状态发挥抗肿瘤作用。从机制来讲可以改善肿瘤免疫微环境，联合免疫检查点抑制剂协同增强抗PD-1的疗效。

该例患者在一线治疗进展的基础上仅增加了淫羊藿素软胶囊，用药一个月后肿瘤内部坏死，血指标下降，且生活质量显著提高。从疗效上应证了联合靶免药物协同增效的可能性。为肝癌患者系统联合治疗开启了新篇章。