索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、雷莫西尤单抗和卡博替尼等药物已被批准为不可切除晚期肝癌的分子靶向疗法。这些抑制剂大大延长了晚期肝细胞癌患者的预后，并且正在探索适当的序贯治疗方法。
阿替利珠单抗加贝伐珠单抗是第一个结合检查点抑制剂和分子靶向药物治疗肝细胞癌的联合疗法，在一项3期试验IMbrave150中，在治疗不可切除的HCC方面，总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）明显优于索拉非尼。然而，这项研究是在未接受过治疗的患者中进行的。真实世界中许多肝细胞癌患者接受过分子靶向药物治疗，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗方案的有效性和安全性尚未在此类患者中得到证实。对此一项多中心观察性研究，探索了阿替利珠单抗加贝伐珠单抗方案在接受过预处理的不可切除HCC中的变化。
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研究方法
该研究筛选2018年到2022年12月间多家医院中接受靶向治疗的不可切除HCC患者参加了这项前瞻性观察性研究。其中31名既往接受靶向治疗的晚期不可切除肝癌患者，在2020年9月至2022年1月期间接受过至少1 次靶向药物，被纳入本研究，并随后接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗。检查这些患者的记录并收集了相关数据。回顾性分析了临床特征、与阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗死亡或停药相关的预后因素以及治疗效果，包括PFS、肿瘤大小、治疗停止时间、OS、不良事件和肿瘤大小。
31名患者参加了这项研究，HCC患者基本特征显示，老年患者比IMbrave150研究更多。病因为病毒性15例，非病毒性16例。在IMbrave150的所有患者中，评分均为Child-Pugh A，但本研究纳入了四名Child-Pugh B患者（7分和8分），反映了真实世界的数据。肿瘤状态为BCLC B（15例）和BCLC C（16例）。中位治疗为二线，范围从二线到六线。既往近期治疗为仑伐替尼20例，索拉非尼2例，瑞戈非尼3例，雷莫西尤单抗6例。相应的总缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）如表所示。
31例患者中分别有23%和73%的患者因副作用和肿瘤进展从先前的治疗切换到阿替利珠单抗加贝伐珠单抗。从阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗开始到第三疗程（第9周）的治疗期间，肿瘤大小变化如图蜘蛛图如a,b所示。
根据RECIST的数据，31例患者中有4例部分反应，16例没有变化，10例有肿瘤生长。根据mRECIST，10例患者有部分反应，9例患者有稳定疾病（SD），9例有进行性疾病。在能够测量治疗前生长速率并与治疗后生长速率进行比较的25例中，有8例肿瘤生长速率大于或等于2，符合超进展的定义。对于符合超进展定义的 8 个病例，矩形和 mRECIST 的蜘蛛图如c，d 所示。
对蜘蛛图的分析表明，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的治疗效果在对不同的预处理方案趋于不同。
在以前接受过的仑伐替尼的病例中，20例患者中有5例迅速扩大，随后缩小;其中有4例在扩大时符合超进展的定义。接受仑伐替尼疗后使用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的情况下，肿瘤大小迅速增加，随后减少。然而，在用瑞戈非尼和索拉非尼治疗使用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗，所有病例几乎都是SD。在雷莫西尤单抗治疗后用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗的患者中，肿瘤大小迅速减小，随后增加。
在仑伐替尼治疗后用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗的病例，一旦在影像学上明显扩大然后缩小，如图所示。治疗开始后肿瘤标志物减少，但根据矩形和mRECIST的肿瘤大小增加。然而，肿瘤大小随着持续治疗而减小。在接受过除仑伐替尼以外的先前治疗的患者中没有观察到这些变化。
雷莫西尤单抗后使用阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗的病例与仑伐替尼后的疗程截然不同。在这些患者中，治疗开始后，RECIST和mRECIST的肿瘤直径均提前减小，肿瘤标志物减少，但发生肝萎缩并出现腹水。该病在一个疗程戒断后改善，但肿瘤标志物和肿瘤直径在第二疗程后均增加。
一线接受仑伐替尼和非仑伐替尼组的患者之间没有观察到PFS，OS，ORR或DCR的差异。所有患者的ORR和DCR分别为17%/60%，IMbrave150试验为30%/77%。所有患者的中位OS为11.4个月（95%CI 6.3-17.3），中位PFS为3.5个月（95%CI 1.8-4.5个月），短于在IMbrave 150试验中的6.8个月的PFS（95%CI 5.7-8.3）和19.2个月的OS（95%CI 17.0-23.7）。
在未经治疗的IMbrave150研究中，高血压，疲劳，尿蛋白，转氨酶升高，瘙痒和厌食症经常被报告为副作用，但在这项研究中，高血压，厌食症和腹痛不太常见。相反，腹水，脑病，肝癌破裂以及与肝功能和肝癌进展相关的其他症状在临床试验中没有报道，但在本次二线和后期治疗中相对频繁。
小结
评估的31名以前接受过MTA治疗的晚期HCC的患者，使用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗。疗效和PFS均不如IMbrave150试验报道的那么好，这表明二线治疗的疗效可能比一线治疗差。此外，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗的效果取决于先前的一线治疗，当先前的治疗是仑伐替尼时，病例显示肿瘤大小迅速增加，然后缩小。副作用与以前报道的阿替利珠单抗加贝伐珠单抗作为一线治疗不同，主要为肝功能相关。
参考文献
Sugimoto, Rie MD, PhDa. et al. Liver disease Investigators’ Network of Kyushu University & Surrounding Hospitals (LINKS). Atezolizumab plus bevacizumab treatment for unresectable hepatocellular carcinoma progressing after molecular targeted therapy: A multicenter prospective observational study. Medicine: October 07, 2022 – Volume 101 – Issue 40 – p e30871
本文仅供医学药学专业人士阅读
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