免疫联合并非万全之策，肝癌对症下药很重要！

索拉非尼是第一个被批准为晚期uHCC的一线治疗的多激酶抑制剂（MKI）。随后，REFLECT试验中另一个MKI仑伐替尼展现出与索拉非尼相比作为一线治疗药的无劣效性，并已被许多现实世界的研究证实。除了MKI之外，免疫疗法对于晚期肝细胞癌的研究正在如火如荼的进行。最具代表性的是III期IMbrave150试验，与索拉非尼相比，抗PD-L1阿替利珠单抗和抗VEGF贝伐珠单抗的组合，总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）均有统计学意义改善，该组合随后被指南纳入作为不可切除HCC的新一线治疗标准。III期HIMALAYA试验表明，与索拉非尼相比，抗CTLA4 tremelimumab加抗PD-L1度伐利尤单抗的组合在OS方面有统计学意义的改善。此外，COSMIC-312 III期试验显示，与索拉非尼相比，卡博替尼和阿替利珠单抗联合使用具有PFS益处，尽管在预先计划的中期分析中没有报告OS方面的显著优势。

然而近期的研究发现，对于这些试验的亚组分析表明，疗效取决于病因在内的多种不同因素。IMbrave150试验中，对于非病毒性病因患者，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗和索拉非尼在OS和PFS方面没有差异。HIMALAYA试验没有显示联合用药对丙型肝炎病毒相关HCC患者的益处。COSMIC-312试验的中期分析显示，联合治疗对病毒相关肝癌患者（主要是乙型肝炎病毒患者）有益，对非病毒患者没有益处。

这些新的发现正将研究重点引导向肝癌发病的不同病因。目前有假说认为病毒或非病毒性病因可能会影响肝细胞癌的免疫环境，从而导致对治疗的不同反应。

Pfister等人对三项III期免疫治疗研究（CheckMate459，Imbrave150和KEYNOTE-240）进行了meta分析，在非病毒性HCC患者亚组中，他们没有表现出免疫治疗的生存率改善[1]。

对1656名患者的meta分析显示，尽管免疫治疗提高了总体人群的生存率(HR 0.77;95% CI 0.63-0.94)， hbv相关HCC患者的生存率优于对照组(n = 574;P = 0.0008)和hcv相关的HCC (n = 345;P = 0.04)，但在非病毒性HCC患者中没有差异(n = 737;P = 0.39)。具有病毒病因(HBV或HCV感染)的肝损伤和HCC患者显示检查点抑制对其有好处(HR 0.64;95% CI 0.48-0.94)，而非病毒性的HCC患者则没有差异(HR 0.92;95% CI 0.77-1.11; P = 0.03)。与使用索拉非尼治疗的对照组相比，一线治疗组的亚组分析(n = 1243)证实免疫治疗在hbv相关患者中优于对照组(n = 473;P = 0.03)或hcv相关HCC (n = 281;P = 0.03)，但在非病毒性HCC患者中没有差异(n = 489;P = 0.62)

基于这些结果，Rimini等人对一组使用仑伐替尼作为晚期疾病一线治疗的大队列患者进行了多中心回顾性分析，非病毒性HCC可能对免疫治疗的反应较差。在非病毒性肝细胞癌中，与阿替利珠单抗加贝伐珠单抗相比，仑伐替尼表现更好[2]。

共有759例患者可用于分析。569例患者接受仑伐替尼治疗，190例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗患者的中位随访时间为8.9个月(95% CI 7.9-10.4个月)，仑伐替尼患者的中位随访时间为13.7个月(95% CI 12.8-15.1个月)。

对整个患者群体进行倾向评分匹配分析。接受仑伐替尼治疗的患者的中位OS为20.0个月（95%CI 16.0-43.8个月），接受阿替利珠单抗加贝伐单抗治疗的患者为12.1个月（95%CI 11.1-16.8个月）。与使用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的患者相比，仑伐替尼患者的死亡风险降低39%（HR 0.61; 95%CI 0.39-0.96;P = 0.0327）。

接受仑伐替尼治疗的患者的PFS中位数为8.0个月（95%CI 4.7-8.1个月），接受阿替珠单抗加贝伐珠单抗治疗的患者为5.7个月（95%CI 4.7-8.1个月）（HR 0.67;95%CI 0.49-0.92;P = 0.0124）。

与接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗的患者相比，用仑伐替尼治疗的患者具有更高的ORR（41.3%vs 28.8%;P = 0.01），而在DCR中没有观察到差异（81.1%对81.8%;P = 0.87）。

结果表明，在多变量和倾向评分匹配分析之后，在非病毒性肝细胞癌患者中，与阿替利珠单抗加贝伐珠单抗相比，用仑伐替尼治疗与更长的OS和PFS相关。