K药获批晚期肝癌二线适应症，一文回顾其前世今生

2022年10月9日，帕博利珠单抗在国内获批用于晚期肝癌的二线治疗。帕博利珠单抗（Keytruda）是一种人源化单克隆IgG4 kappa抗PD1抗体，由默沙东公司研发。中国国家药品监督管理局（NMPA）批准单药用于既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的肝细胞癌（HCC）患者。本次获批是基于KEYNOTE-394的研究结果。借此机会，回顾一下帕博利珠单抗在肝癌领域所进行的大型临床试验。

2018年11月，FDA根据KEYNOTE-224的研究发现，加速批准帕博利珠单抗用于治疗先前接受过索拉非尼的HCC患者。

在2022年ESMO世界胃肠癌大会上，KEYNOTE-224试验更新了队列1的最新数据，帕博利珠单抗单药治疗继续显示出持久的抗肿瘤活性。发表的研究结果表明，队列1（n=104）的患者在中位随访59.1个月时到达了13.2个月的中位OS（95%CI，9.7-15.3）。24个月和36个月的OS率分别为30.8%和20.2%。

此外，帕博利珠单抗的中位PFS为4.9个月（95%CI，3.5-7.0），12个月和24个月的PFS率分别为28.3%和12.5%。

队列2旨在评估帕博利珠单抗在未经系统治疗的晚期肝癌中的疗效和安全性。研究共纳入51例患者，接受帕博利珠单抗（200mg，IV Q3W）治疗。研究结果显示，ORR为16%，均为部分缓解（PR）；DCR是57%；中位DOR未达到，70%的患者的持续缓解时间≥12个月。

中位TTP为4个月，12个月TTP率为31%；中位PFS为4个月，12个月PFS率为24%，18个月PFS率为16%；中位OS为17个月，12个月OS率为58%，18个月OS率为46%。

3期KEYNOTE-240试验结果为阳性数据，但该研究未能达到其OS和PFS的共同主要终点。在该试验中，对索拉非尼进展或不耐受的患者被随机分配到200mg帕博利珠单抗，每3周加最佳支持治疗（n = 278）或安慰剂加最佳支持治疗（n = 135）。

帕博利珠单抗组的中位PFS为3个月，而安慰剂组为2.8个月（HR，0.775;95% CI，609-987;P = 0.0186）。OS的中位数分别为13.9个月和10.6个月（HR，0.781; 95% CI，0.611-0.998;P =0.0238）。长期随访显示，帕博利珠单抗的PFS中位时间为3.3个月，安慰剂组为2.8个月（HR，0.70;95% CI，0.56-0.89;P = 0.0011）。OS中位数为13.9个月，而为10.6个月（HR，0.77; 95% CI，0.62-0.96;P = 0.0112）。

然而，帕博利珠单抗组的ORR为18.3%（95%CI，14.0%-23.4%），而安慰剂组的ORR为4.4%（95%CI，1.6%-9.4%），与KEYNOTE-224中报告的有利反应率保持一致。

KEYNOTE-394是一项在亚洲进行的随机、双盲、III期研究，旨在评估帕博利珠单抗与安慰剂均与最佳支持治疗（BSC）联合给予作为二线治疗既往治疗的晚期HCC的疗效和安全性。453名患者被随机分为帕博利珠单抗组(N=300)和安慰剂组(N=153)。

根据2022年ASCO-GI大会的报道，帕博利珠单抗显著改善了OS(HR 0.79, 95% CI 0.63-0.99, P=0.0180），中位OS为14.6个月，安慰剂组为13.0个月，24个月的OS率为34.3%，安慰剂组为24.9%。ORR为13.7% vs 1.3%，中位DOR为23.9 vs 5.6个月,DCR为52.7% vs 47.7%，中位TTP为2.7 vs 1.7个月(HR 0.72, 95%CI 0.58-0.90)。帕博利珠单抗组的3-5级治疗相关AEs发生率为14.4%，安慰剂组的发生率为5.9%。

帕博利珠单抗+BSC作为二线疗法治疗亚洲晚期HCC患者，与安慰剂+BSC相比，显著改善了OS、PFS和ORR。帕博利珠单抗的安全性符合预期。总的来说，结果与之前KEYNOTE-224和KEYNOTE-240中观察到的结果一致，从而为帕博利珠单抗作为晚期HCC的二线治疗提供了更多证据。

此外，在两项研究的意向治疗组中都进行了KEYNOTE-394和KEYNOTE-240的meta分析。研究人员观察到，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组OS有显著改善。中位OS分别为帕博利珠单抗的14.2个月(95% CI, 12.8-16.2)与安慰剂的12.5个月(95% CI, 10.2-13.6)(HR, 0.79; 95% CI, 0.67-0.93)。