2020 年，肝癌是全球第六高发癌种，死亡位居第三位。全球每年新发患者近 90w，死亡近 83w，其中 HCC 占 75%-85%。多数 HCC 患者初诊即为晚期，治疗选择有限。
2018 年前的近 10 年期间，晚期 HCC 一线治疗只有索拉非尼，而后仑伐替尼通过 REFLECT 关键临床研究，达到 OS 非劣效终点（仑伐替尼 vs 索拉非尼 13.6 vs 12.3，HR=0.92，95%CI，0.79-1.06）于 2018 年经 FDA 获批一线 HCC 适应症。
2017 – 2019 年是晚期肝癌药物治疗收获元年，卡博替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗 ± 伊匹木单抗都拿到了 FDA 批准的晚期肝癌二线适应症。抗血管类药物（单抗或小分子多靶点 TKI）和免疫检查点抑制剂成为 HCC 药物治疗中流砥柱。
2021 年，在「抗血管＋免疫检查点抑制剂」强强联合下，「阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗」实力碾压索拉非尼，登顶一线，将总生存拉至近 20 个月 (Imbrave-150 研究 2021 ASCO GI 数据)，对标既往近 1 年的生存，成为治疗金标准。
新的 MOA 出现前，药物治疗策略不会发生改变。下一个被期待验证成功的是「抗血管类 TKI＋免疫检查点抑制剂」组合，今年恒瑞的双艾组合和默沙东的可乐组合先后公布了结果，一成一败。
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在刚刚过去的 ESMO 大会上，这两项研究先后释放了详细数据。相似的起点，不同的终点，又在诉说什么故事？让我们详解这两项临床试验，看看能够带来什么启示。
LEAP-002 是一项随机、双盲、多中心 III 期临床试验，探索相比仑伐替尼，帕博利珠单抗＋仑伐替尼用于晚期一线 HCC 的疗效和安全性。试验主要终点为 OS 和 PFS，次要终点为 ORR、DoR 和安全性/耐受性。分层因素：地域（亚洲 vs 日本 vs 其它地区），大血管侵犯或肝外转移、AFP 水平、ECOG PS 评分。
这里不得不提默沙东一如既往复杂的统计学设计，一类错误 α 值检验控制在单侧 0.025 水平上（相当于双侧 0.05），其中 PFS 分得 0.002，OS 分得 0.023，OS 占去了 92% 的 α 值，和 KEYNOTE-240 最初的 α 分配一致，同样保持期中分析风格，LEAP-002 预设了一次期中分析（最终 PFS 分析和期中 OS 分析），相比 KEYNOTE-240 的两次，确实要保守一点，但也没能逃过失败厄运。
我们知道只要进行期中分析就会消耗 α 值，导致最后 OS 最终分析 α 值仅有 0.0185，而非 0.023。既然失败率会提高，那我们为何又要进行期中分析？如果期中分析成功，研究就可能提前终止，药物就可能提前获批，领先对手上市，提早占领市场，这么想就容易理解了，但有的时候反倒弄巧成拙，竹篮打水一场空。
LEAP-002 共纳入 794 例受试者，亚洲（除日本）占比近 30%，PS=1 占比近 32%，HBV、HCV 和酒精病因学占比分别近 50%、23% 和 30%，肝外疾病和大血管侵犯分别占比近 63% 和 18%，BCLC C 占比 78%，肝硬化占比 66%，局部治疗占比 49%。
最终 OS 分析结果显示，可乐组合中位总生存高达 21.2 个月（vs 仑伐替尼 19.0 个月），HR=0.84，p=0.0227，超越阈值 0.0185，未达到统计学终点。马后炮的说当初如果不进行期中分析，最终 0.0227 结果就会小于 0.023，达到统计学终点，研究成功。同时，观察曲线能看到，这个 mOS 数据是很成熟的，大部分删失都发生在 21.2 个月后，且 21.2 个月发生事件近 50%。
对照组仑伐替尼总生存达到了 19 个月，远超 REFLECT 的 13.6 个月，意料之外，情理之中。近年晚期肝癌二线获批了太多药物，仑伐替尼本就疗效出色，经仑伐替尼治疗进展后药物可及性又大（尤其是欧美），LEAP-002 中仑伐替尼组后线免疫治疗比例达 22.8%，我们知道 OS 容易受到后线治疗影响，可乐组合在一线里的获益被仑伐替尼组后线治疗拉平。
亚组分析显示，乙肝病因学肝细胞癌患者似乎更能从可乐组合的治疗中获益（HR=0.75），与既往分析一致，这部分人在 LEAP-002 中占比为 48.5%。
假如时光可以倒流，LEAP-002 满足任意其一：不进行期中分析、对照组选择索拉非尼、纳入更多的 HBV 病因学 HCC，可能结局就不一样了。
换个思路，随着今年国内仑伐替尼集采落地，一片价格抵不上雪糕刺客，无论从疗效还是从经济角度来讲，仑伐替尼序贯免疫都是不错的选择，但我们仍要考虑二线治疗机会问题。
理解 LEAP-002 的失败，就不难理解双艾的成功。
SHR-1210-III-310（NCT03764293）是一项由肝癌著名专家秦叔逵作为全球 leading PI 的随机、开放标签、国际多中心 III 期研究，探索相比索拉非尼，双艾（即卡瑞利珠单抗＋阿帕替尼）一线治疗不可切除或转移性 HCC 的安全性和疗效，主要终点为 IRC 评估的 PFS 和 OS，关键次要终点为 ORR。分层因素：大血管侵犯、地域、AFP 水平。
同样，一类错误 α 值检验控制在单侧 0.025 水平上，PFS 分得 0.005 的 α，对应 OS 分得 0.02。PFS 仅进行一次分析，p 值在 0.005 水平上进行检验，成功可将 α 值全部传递给 OS；OS 进行一次期中检验 (p 值在 0.0087 水平上进行检验) 和一次最终检验。
研究共纳入 543 例受试者，亚洲人占比近 83%，BCLC C 占比 86%，PS=1 占比 56%，HBV 病因学占比 76.5%，局部治疗占比 59.2%。
结果显示，相比索拉非尼，双艾可显著改善 mPFS（5.6 个月 vs 3.7 个月），降低 48% 疾病进展或死亡风险，p＜0.0001；可显著延长 mOS（22.1 个月 vs 15.2 个月）, 降低 38% 死亡风险，p＜0.0001。索拉非尼后续免疫治疗比例为 33.5%，同时需注意，双艾组中位 OS 数据很不成熟。
亚组分析显示，HBV 病因学肝细胞癌似乎更能从双艾中获益：
• PFS HR：HBV vs HCV vs 非病毒= 0.53 vs 0.56 vs 0.65
• OS HR：HBV vs HCV vs 非病毒= 0.66 vs 0.45 vs 0.71
类似的研究，双艾成功了，可乐失败了，难道双艾就一定比可乐强吗？深度理解过这两个注册 III 期后，就不会轻松的说 yes or no 了。
我们能看到，无论是双艾还是可乐组合，1 年 OS 率都在 70% – 80% 之间。但双艾的 2 年 OS 率是非常好的（60.9% vs 可乐的 43.7%）。恒瑞此前曾表示，计划与 FDA 沟通在美国递交这一联合疗法的新适应症上市申请，笔者认为，双艾 III 期临床试验起步晚于可乐组合，但却前后脚释放结果，恒瑞的临床推进速度值得点赞；同时终点也采取了 OS+PFS 双终点，且纳入了 17.3% 的非亚洲人群数据。
至于后面双艾是否可以顺利出海，析因分析一定会是 FDA 重点关注的。SHR-1210-III-310 为双臂而非三臂，可能要解答阿帕替尼的单药疗效问题，不过恒瑞是否和 FDA 提前沟通过达成共识我们不得而知。同时，吹毛求疵地说，对照组为索拉非尼而非仑伐替尼，以及安全性这两方面，也有概率会是 FDA 挑毛病的点。
此外，据 Insight 数据库，当前另有两项类似的临床试验在进行：君实生物的特瑞普利单抗和基石药业的 CS1003（Nofazinlimab），均联合仑伐替尼正在探索一线肝细胞癌治疗中相较于仑伐替尼的疗效和安全性。同样期待这两项试验后续释出的结果。
中国企业 PD-1 + 仑伐替尼一线肝细胞癌 III 期临床试验
来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）
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