四大方案对比，肝细胞癌转化疗法的最佳策略是什么？

对于肝细胞癌患者的手术切除、局部消融和肝移植等根治性治疗通常效果良好，往往能取得超过五年的生存期。但通常只有早期和部分中期肝细胞癌（HCC）（主要是CNLCIa、Ib期和部分IIa期）患者适合接受手术等根治性治疗。不幸的是，大多数中国HCC患者在首次诊断时已经处于中期或晚期（CNLCIIb、IIIa和IIIb期，涵盖部分BCLC B期患者和所有BCLC C期患者）。

但无法接受手术的部分HCC患者，在某些情况下可以被视为潜在可切除对象。对于这些潜在可切除的肝癌，可以采取积极的转化策略，以在短时间内实现肿瘤缩小和降期，或增加残肝大小，以及最终获得根治性切除的机会。

近期，随着新型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和免疫检查点抑制剂（ICI）的开发和应用，HCC靶向治疗和免疫治疗的疗效较以往有所提升。此外，疗效的提高使得靶向治疗和免疫治疗在HCC的转化治疗策略中变得越来越重要。在此基础上，靶向治疗与免疫治疗相结合，以及局部-全身治疗相结合，已被用作转化疗法。除此之外，已经发展出的转换治疗策略众多，但在诸多选择中找到最佳治疗方案成为一个难题。近期公开发表的一项研究进行了多项荟萃分析，以系统评估其中代表性治疗策略，以期解决这一难题。

这项分析共筛选出24项符合纳入标准的研究进行荟萃分析。其中，4项研究被纳入化疗组，7项被纳入TACE组，8项被纳入分子治疗组，7项被纳入联合局部-全身治疗组。19项研究根据IHEQA检查表被评估为具有可接受的质量，5项研究根据MINORS工具被评估为具有中等至高质量。该研究主要结果是转化率，次要结果是ORR和≥3级不良事件（AE）率。

所有研究的转化率在4%到33%之间。合并转化率为13%（95%CI，7%–20%；I²=82%）。PIAF的转化率为15%（95%CI，8%–25%；I²=83%），单独使用阿霉素的转化率为7%（95%CI，2%–14%；I²=59%）。与多柔比星相比，PIAF的转化率呈现出不显著的改善趋势（P=0.12）。

ORR范围从10%到36%，合并ORR为19%（95%CI，12%–28%；I²=77%）。

≥3级AE的汇总率为58%至82%，汇总率为67%（95%CI，55%–78%；I²=79%）。

所有研究的转化率范围从5%到21%。合并转化率为12%（95%CI，9%–15%；I²=60%）。根据c-TACE/DEB-TACE进行亚组分析。cTACE组的转化率为11%（95%CI，8%–15%；I²=63%），而DEB-TACE组的转化率为20%（95%CI，11%–30%；I²=0)。DEB-TACE的转化率高于c-TACE，但差异无统计学意义（P=0.07）。

ORR范围从10%到62%，汇总ORR为32%（95%CI，15%–51%；I²=88%）。

≥3级AE的发生率为17%至66%，汇总率为34%(95%CI,8%–66%)，异质性显著(I²=92%)。

纳入研究的转化率为0%至42%，合并转化率为10%（95%CI，3%~20%；I²=90%）。分别以TKI单独治疗或TKI联合ICI治疗进行亚组分析。转换率为19% (95% CI, 8%-33%;I²= 78%)和3% (95% CI, 0-10%;I²= 86%)。TKI联合ICI组转转率显著高于单纯TKI组(P < 0.01)。

ORR范围从6%到53%，合并ORR为30%（95%CI，15%–46%；I²=93%）。TKI联合ICI组的ORR为44%(95%CI,32%–56%;I²=59%)，而TKI单独组的ORR为18%(95%CI,4%–38%;I²=95%)。TKI联合ICI的ORR显著高于单独使用TKI（P=0.03）。

≥3级AE发生率为13%至42%，合并率为30%(95%CI,18%–43%;I²=84%)。TKI联合ICI组与在单独TKI组的3级AE率分别为25%（95%CI，5%–52%；I²=90%）和34%（95%CI，21%–49%；I²=82%）。TKI联合ICI组与单独TKI组的≥3级AE率无显著差异（P=0.53）。

纳入研究的转化率为11%至60%，汇总率为25%（95%CI，13%–38%；I²=89%）。根据治疗组合进行亚组分析。TKI联合ICI和LRT的汇总转化率为33%（95%CI，17%-52%；I²=89%），显著高于TKI联合LRT（12%[95%CI,8%-17%;I²=0%])(P=0.01)。

纳入研究的ORR范围为28%至96%，合并ORR为60% (95% CI, 41%-77%;²= 91%)。亚组分析显示TKI联合ICI和LRT的合并ORR为73% (95% CI, 51% ~ 91%;I²= 90%)，TKI联合LRT的合并ORR为41% (95% CI, 25% ~ 57%;I²= 85%)。TKI联合ICI和LRT组的ORR显著高于TKI联合LRT组(P = 0.02)。

纳入研究的≥3级AE发生率为15%至55%，合并的≥3级AE率为40%(95%CI,23%–58%;I²=89%)。TKI联合ICI和LRT组(31%[95%CI,10%-57%;I²=89%])和TKI联合LRT组(53%[95%CI,45%-61%；I²=0%]）在统计学上没有显著差异（P=0.11）。

用药策略上联合治疗相比单药更具优势，局部-全身联合治疗作为转化疗法效果最佳

在该研究中，化疗、TACE和分子疗法的转化率相似且较低，而局部-全身联合治疗的转化率明显较高。亚组分析显示同一单一疗法的不同策略之间的转化率没有显著差异。但联合治疗的转化率明显优于单药治疗。联合治疗增加的转化潜力可能是因为不同的治疗具有不同的抗肿瘤机制。尤其是TKI联合ICI和LRT与任何其他治疗策略相比，转化率最高。

化疗、TACE和分子治疗达到的ORR保持相似。同样，局部-全身联合治疗的ORR仍显著高于上述其他疗法的ORR。与转化率亚组分析的趋势相似，联合治疗相较单一疗法有着更高的ORR，而TKI联合ICI和LRT的方案可以达到最高的ORR。

在安全性方面，化疗组的安全性最差，约70%的患者出现明显的副作用。TACE组、分子治疗组和局部-全身联合治疗组的安全性相似且可接受。与单一疗法相比，联合疗法的安全风险增加，但趋势并不显著。对于联合治疗，TKI联合ICI的安全性与TKI联合LRT的安全性相当。

综上所述，局部-全身联合治疗可能是目前HCC最有效的转化治疗方案，它在具有可接受的安全性同时，更表现出了出色的ORR和转化潜力。