信迪利单抗+阿帕替尼+卡培他滨三联治疗HCC，一线新方案结果出炉

一项信迪利单抗联合阿帕替尼的2期研究完成，结果公布在Cancer Immunity and Immunotherapy杂志上。这项开放标签、前瞻性、II 期研究（NCT04411706）对象为未接受系统治疗的不可切除 HCC 患者，患者接受信迪利单抗+阿帕替尼+卡培他滨治疗。主要终点是客观反应率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、反应持续时间（DoR）、总生存期（OS）和安全性。

阿帕替尼作为一种新型酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过高度选择性地靶向VEGFR2，抑制 VEGFR诱导的内皮细胞增殖和迁移，从而发挥其抗原作用并在在治疗多种实体瘤方面具有良好的疗效和耐受性。该药于2014年在中国首次获批，用于多线治疗晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌。

2020年ASCO大会上一项名为AHELP的3期研究调查了阿帕替尼二线以上治疗晚期肝细胞癌的疗效，与安慰剂相比，阿帕替尼显著改善了总生存期（8.7个月 vs 6.8个月）和中位无进展生存期（4.5个月 vs 1.9个月），阿帕替尼组的6个月和12个月总生存率高于安慰剂组。同时，中位无进展生存期为阿帕替尼组4.5个月和安慰剂组1.9个月，客观缓解率（ORR）为阿帕替尼组10.7% vs安慰剂组1.5%。基于该研究，阿帕替尼治疗HCC被纳入CSCO指南推荐。

有关阿帕替尼的另一项HCC相关研究——SHR-1210-Ⅲ-310（NCT03764293）正在进行，该研究评估了阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗联合一线治疗晚期肝癌的疗效和安全性，主要终点为PFS和OS。该研究于今年5月份得出阳性结果，并已向FDA提交上市申请。该实验最新结果将在即将到来的ESMO 2022上已口头报告形式披露。

信迪利单抗作为针对程序性细胞死亡蛋白1 （PD-1）的单克隆抗体，于今年6月获批食管鳞癌、胃癌适应症，在国内已获批包括肝细胞癌在内的6项实体瘤适应症。然而信迪利单抗离在美国上市始终差一步之遥，今年年初针对非小细胞肺癌的ORIENT-11的阳性结果实验未能被FDA批准。在之后实体瘤领域探索中，信迪利单抗与TKIs药物的联合使用的研究未曾间断，这次信迪利单抗与阿帕替尼联合化疗的肝细胞癌2期临床实验就是其中之一。

该实验共纳入47名不可切除的HCC患者入组并接受了信迪利单抗联合阿帕替尼加卡培他滨的治疗。在第一阶段，1名患者治疗1个周期后失访，最终对46名患者进行统计分析。

所有患者的中位年龄为56岁（30-75岁）；BCLC C期41例（89.1%），乙型肝炎病毒感染29例（63.0%），肝外扩散34例（73.9%），门静脉侵犯14例（30.4%），ECOG 1分30例（65.2%）。35名患者（76.1%）的PD-L1 TPS<1%，11名患者（23.9%）的PD-L1 TPS≥1%。

截至2022年3月1日，中位随访时间为18.7个月。放射反应根据基于RECISTv1.1评估，在最佳总体反应方面，CR 0例，PR 23例（50.0%），SD 19例（41.3%），4例（8.7%）进行性疾病（PD）。ORR为50.0%，DCR为91.3%。中位DoR为10.8个月。

Waterfall plots of best changes in the size of the target lesion versus baseline.

中位PFS为9.0个月。在数据截止时，21名患者死亡，25名患者存活。未达到中位OS，6个月和12个月的OS分别为91.3%和71.7%。

Kaplan–Meier plot of progression-free survival.

Kaplan–Meier plot of overall survival.

所有患者都经历了与治疗相关的不良事件（TRAE），但大多数是1-2级TRAE。最常见的TRAE是手足综合征（80.4%）、腹痛（69.6%）、恶心（52.2%）、腹泻（45.7%）,疲劳（41.3%）,高血压（28.3%）,血红蛋白减少（21.7%）,白细胞减少（15.2%）,谷氨酸丙酮酸转氨酶升高（13%）、血小板减少症（10.9%）、瘙痒（10.9%）和蛋白尿（10.9%）。

发生率>10%的3-4级TRAE是手足综合征（19.6%）和高血压（10.9%）。16名患者（34.8%）需要调整卡培他滨剂量，7名患者（15.2%）停止卡培他滨治疗，13名患者（28.3%）调整阿帕替尼剂量，4名患者（8.7%）停止阿帕替尼治疗。在研究期间，没有患者死于TRAE，而2例患者在治疗期间死于紧急AE（食道和胃静脉曲张突然破裂，导致大出血）。

截至2022年3月1日，PD-L1 TPS<1%的患者中，30人发生PD，5人没有疾病进展，20人死亡。中位PFS为7.4个月，中位OS为15.2个月。

在PD-L1 TPS≥1%的患者中，6人发生PD，5人仍无疾病进展，1人死亡。中位PFS为15.8个月。未达到中位OS。

PD-L1 TPS≥1%患者的中位PFS和OS显着长于具有PD-L1 TPS<1%；这种差异具有统计学意义。多变量分析表明，PD-L1 TPS表达是PFS的独立预后指标。

The relationship between PD-L1 expression and progression-free survival.

该研究作者在讨论部分提到，本次实验经盲法独立影像评价的ORR为50.0%，DCR为91.3%。而IMbrave150研究中“T+A”的ORR和DCR在中国人群中分别为24.6%和70%。在已发表和正在进行的II期临床试验中，其他一线联合疗法的ORR范围为29.4%至46%。信迪利单抗联合阿帕替尼加卡培他滨作为不可切除HCC的一线治疗方案具有良好的安全性和抗肿瘤活性，可能是不可切除HCC的一种理想的新治疗策略

但同时作者也强调，本次研究依然有局限性：第一，样本量相对较小。其次，本次研究只有63%的患者感染了乙型肝炎病毒，而中国人群中肝癌患者的比例为80%。还需要在更大样本量的研究中验证结果，而长期生存数据需要进一步随访。