一文盘点：免疫联合当道，决定免疫治疗前，你需要了解的重要预测指标

随着肝癌治疗的不断发展，越来越多的治疗药物/方案已获批。近几年，免疫治疗的进展可谓是如破竹之势，越来越多的适应症逐渐被获批，尤其是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗已成肝癌一线治疗的标准方案。虽然收效者众多，但并不是所有肿瘤患者都可以从中获益。因此，如何能预测免疫疗效不仅是患者的迫切需求，也成为近年来的研究热点。那么肝癌领域现在比较热门的疗效预测指标都有哪些呢？

AFP是肝细胞癌治疗中广泛使用的血清生物标志物。2019年5月10日，肝癌晚期靶向药雷莫西尤单抗获批用于甲胎蛋白(AFP)≥400ng/ml且之前已接受过索拉非尼(多吉美)治疗的肝细胞癌患者。这也使得AFP成为指导肝细胞癌治疗决策的首个生物标志物。

在一项回顾性研究中发现，在治疗开始的前4周内血清甲胎蛋白水平的下降与免疫治疗的更高疗效相关。早期AFP应答者与无应答者相比，显示出明显更高的ORR (73% vs 14%, p <0.001)和DCR (80% vs 46%, p = 0.033)；与早期AFP无反应者相比，早期AFP反应者也显示出显著更长的OS(28.0 vs 11.2个月,p=0.048)和PFS (15.2 vs 2.7个月,p=0.002)。

PD-L1在肿瘤细胞、抗原提呈细胞和其他免疫细胞表面广泛表达。据报道，PD-L1在HCC中的表达普遍较低（约占肿瘤细胞的10%），并且与复发和更短的OS相关。

在CheckMate 459 III期临床试验中，尽管纳武利尤单抗并未引起OS的显著改善，但PD-L1阳性肿瘤患者对纳武利尤单抗的反应优于索拉非尼：纳武利尤单抗组中，PD-L1≥1%者的ORR为28%，PD-L1＜1%者为12%；索拉非尼组的ORR分别为9%和7%。但是，并没有在更多的研究中发现这一规律，这意味着PD-L1在区分潜在有效和无效患者时缺乏准确性，不足以作为一个独立的生物标志物。但在使用抗PD-1/PD-L1治疗时，其在患者识别与筛选中的作用不容忽视。因此，需要进一步探索PD-L1的在消化系统肿瘤中标准化和可重复性的预测价值。

肿瘤突变负荷（Tumor mutation burden,TMB）是肿瘤组织每兆碱基中突变的数目。从机理上来说，患者TMB突变总负荷大，产生的新抗原多，肿瘤会被大量肿瘤特异性T细胞攻击，抗PD-1治疗可以使肿瘤T细胞反应得以更充分的发挥，因此更高突变负荷肿瘤对抗PD-1更敏感。

在多项研究中也发现，针对泌尿系统肿瘤，肺癌，乳腺癌，头颈部肿瘤等多个瘤种的预测中，位于前10%肿瘤突变负荷的患者疗效最佳。以非小细胞肺癌为例，TMB就因为被认可用来预测O药的疗效而写进的多个治疗指南。

II期KEYNOTE-158研究前瞻性地探讨了高组织TMB（tTMB-high）与10个肿瘤类型特异性队列的结果的关联，研究评估了抗PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗在特定的既往治疗的晚期实体瘤患者中的作用。

结果表明，高组织肿瘤突变负荷（tTMB）状态的患者可能对帕博利珠单抗免疫治疗有更好的治疗反应。tTMB可以作为派姆单抗治疗的疗效预测指标。2020年6月16日，FDA批准帕博利珠单抗单药治疗 tTMB-H（组织TMB≥10个突变/Mb），既往治疗后疾病进展且没有令人满意替代治疗方案的不可手术或转移性的成人和儿童实体瘤患者。

然而，TMB的检测非常复杂，包含多种检测模型。对TMB主要是全外显子测序（WES）和全面基因组测序分析（CGP）这两种检测方法。目前，国内外唯一获批的对TMB进行检测的平台是FoundationOne® CDx，该检测平台的结果呈现出与WES的高度一致性，并得到了临床试验数据的验证。

微卫星不稳定性（Microsatellite instability,MSI）也是明星biomarker之一，微卫星序列（Microsatellite,MS）在真核生物基因组中约占5%，是基因重组和变异的来源。MSI-H是结肠癌为主的实体瘤中特异的一类基因不稳定现象，患者表现出基因的错误增多，突变负荷也就增大，继而产生的巨大新发异型抗原就会引起免疫系统的过分关注而提升免疫疗效。具有此类基因突变的患者很适合使用免疫治疗。且此适应症已获得FDA批准。

DNA错配修复（Mismatch Repair，MMR）系统主要功能是在细胞DNA损伤修复时，对DNA复制过程中容易发生的碱基错配、插入或缺失进行纠正，从而保证基因组稳定性。当发生MMR缺陷（dMMR）时，DNA复制纠错能力降低，引起基因组不稳定性，原癌基因和抑癌基因易发突变，癌症发生风险增加。dMMR在大肠癌、胃癌以及消化系统肿瘤中显示出上佳的预测作用，特别是在肠癌中，目前dMMR患者接受免疫治疗的疗效已获得了明确的结论。

肿瘤发生机制因患者病毒感染情况不同而不同，可能导致不同的免疫反应和不同的治疗效果。在一项荟萃分析中，对所有意向治疗人群的研究结果显示，对于病毒感染的患者，与其他治疗(包括靶向治疗、安慰剂或标准护理)相比，ICI治疗后的OS明显延长 (HR 0.69, 95% CI 0.60–0.79)。对于无病毒感染的患者，ICI治疗仍能改善生存，但改善程度较小(HR 0.84, 95% CI 0.77-0.91)。

在Keynote-240研究中，HCC患者接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗。亚组分析显示，免疫治疗仅对HBV感染患者疗效优于安慰剂，而对HCV感染或未感染人群均无显著影响。IMBrave-150试验获得了一致的结果，在HCC患者中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗比索拉非尼更有效。虽然HBV和HCV感染组患者可从治疗中受益，但未感染组没有受益。

POLE为DNA聚合酶ε的催化亚基，对DNA复制和校正具有重要作用。POLE突变将引起校正功能缺失，细胞内错误突变大量累积，可能导致肿瘤发生。实体瘤中（肠癌、子宫内膜癌、肺癌等）存在pole基因突变的患者非常适合免疫治疗。且该基因与MSI-H独立。

PRKDC是基因损伤修复系统中的成员，属于DNA双链修复（DSB）中的非同源末端连接通路（NHEJ），编码DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）中的催化亚基（DNA-PKcs）。可以说PRKDC编码的DNA-PKcs蛋白是NHEJ通路中的关键成员。

科学家对PRKDC突变与TMB和MSI、CTL、NK细胞和炎症特征基因以及ICI治疗响应间的关联进行了研究。结果发现，PRKDC突变与两个大型独立队列中的TMB-H显著相关，类似于POLE / POLD1，MMR基因和BRCA1 / BRCA2突变患者。该发现暗示PRKDC突变是临床实践中有价值的生物标记。同时，在两个接受免疫治疗的队列中发现PRKDC突变的患者更有可能受益于ICI。

介绍了这么多，患者朋友可能要问了，哪个指标更准确、更具指导意义呢？答案是，仅靠单一的某项指标都不足以预测免疫疗法的疗效。评价一个标志物预测效能的不仅仅是临床客观反应率，还必须有敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值等多重指标的考验。未来的免疫治疗预测指标绝不是一个标志物单打独斗，因为每种标志物各有优势和短板，多重标志物的联合评估或许是未来研究的趋势和方向。