肝癌晚期：国际上常见治疗药物有哪些？

直到2017年之前索拉非尼都是唯一一个可用于晚期不可切除HCC的一线药物，可抑制参与血管生成和细胞增殖的激酶的活性和通路，包括PDGFR、c-KIT、VEGFR2/3、RET、RAS/RAF/MAPK、FLT-3以及JAK/STAT。

在SHARP试验中，索拉非尼组的中位OS为10.7个月，放射学进展时间为5.5个月，而安慰剂组分别为7.9个月和2.8个月。不良事件(AEs)通常是可控，最常见的3/4级不良事件为手足综合征和腹泻。索拉非尼的耐药性源于持续抗血管生成作用导致的缺氧诱导介导的细胞反应，HIF-1α和HIF-2α高表达是HCC患者预后不良的标志物。

仑伐替尼是另一种VEGFR、PDGFR、KIT、RET和FGFR活性的多激酶抑制剂。在2018年的REFLECT试验中，关于主要终点仑伐替尼组与索拉非尼组的中位OS分别为13.6个月、 12.3个月，而索拉非尼组的OS、ORR、PFS为12.3个月、9.2%、3.7个月。关于次要终点，根据mRECIST标准仑伐替尼组有着更高的ORR 24.1%、更好的PFS 7.4个月和更长的中位TTP 8.9个月，而索拉非尼组的结果分别为9.2%、3.6个月和3.7个月。

在药物毒性方面，仑伐替尼常见的3/4级AEs为高血压(23%vs.14%)，而索拉非尼有更常见的HFS(52%vs.37%，11%vs.3%)和脱发(25%vs.3%)。

ZGDH3是一项针对中国人群中进行多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组为10.3个月；ITT（意向治疗）人群的OS结果与FAS相似，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为12.0个月和10.1个月，两组均达到主要研究终点。

而次要研究终点无明显差异，两组中位PFS分别为3.7 vs 3.6个月（p=0.2824）；两组中位疾病进展时间 (TTP）分别为3.7 vs 3.7个月 (P =0.1029）；

安全性方面，多纳非尼组的不良事件发生率更低，多纳非尼组和索拉非尼组≥3级不良事件发生率分别为57% vs 67%；两组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%；两组导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%。

作为PD-L1阻滞剂与VEGF抑制剂的联用方案，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合治疗方法已取代索拉非尼成为不可切除的HCC一线治疗的“金标准”。该批准是基于IMBrave150试验的结果，该试验比较了阿替利珠单抗+贝伐单抗与索拉非尼的一线治疗。

联合治疗显示，患者的中位OS、PFS为19.2、6.8个月，而索拉非尼为13.4、4.3个月。联合用药的3/4级AEs与索拉非尼相似但高血压、蛋白尿、AST和ALT升高在联合治疗中更常见。

阿替利珠单抗和卡博替尼同样是PD-L1阻滞剂与VEGF抑制剂的联用方案。在COSMIC-312III期试验结果显示阿替利珠单抗-卡博替尼、索拉非尼的ORR分别为11%、3.7%。然而，阿替利珠单抗-卡博替尼组和索拉非尼组的中位OS相似，分别为15.4个月和15.5个月。

在阿替利珠单抗-卡博替尼和索拉非尼组中，共有54%和32%的患者经历了3/4级TRAEs。最常见的毒性包括HFS、高血压、AST和ALT升高。总之，COSMIC-312表明，比起OS阿替利珠单抗-卡博替尼在PFS方面优于索拉非尼，但是与之前的IMbrave150研究相比，COSMIC-312 III期并没有理想的研究数据。目前仍然有许多PD-L1阻滞剂+VEGF抑制剂的临床实验正在进行，他们能否重现“T+ A”的辉煌，我们拭目以待。

Expansion II期试验评估了75毫克Tremelimumab联合1500毫克杜瓦单抗(T-75/D-1500)的治疗方案，结果高剂量的T-300/D1500联合组显示出最佳获益情况，中位OS和ORR分别为18.7个月和22.7%。

HIMALAYA III期试验中T-75/D-1500被进一步评估为一线治疗，该试验最近发表在ASCO胃肠病学2022年会议上。联合治疗组的OS、ORR为16.4个月、20.1%；索拉非尼组的OS、ORR为13.8个月、5.1%，但两组PFS值无显著性差异。

度伐利尤单抗并不逊于索拉非尼，具有良好的安全性。联合治疗组导致25.8%的患者出现3/4级AEs，而索拉非尼组出现3/4级AEs的患者达到36.9%。因此，对于不适合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的患者，例如高出血风险的患者，度伐利尤单抗和Tremelimumab联合治疗是一种很有潜力的一线选择。

ORIENT-32研究是在中国人群中进行的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，研究设立了OS、PFS双终点。信迪利单抗联合组与索拉菲尼组中位OS分别为未达到(NR)和10.4个月,中位无进展生存期中位PFS分别是4.6个月和2.8个月。研究结果同时显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗的试验组3/4级AEs和索拉非尼类似，方案耐受性良好。

ORIENT-32是首个针对中国人群并获得成功的PD-1联合方案实验，对中国患者的治疗更有参考价值与临床意义。

目前ASCO和ESMO的指南支持使用一线阿替利珠单抗-贝伐单抗联合治疗，而不是仑伐替尼或索拉非尼单药治疗。对于那些禁忌接受贝伐珠单抗治疗的患者，Tremelimumab是另一种选择。对于Child-Pugh B级但评分＜7分的患者或双重免疫治疗禁忌的患者，索拉非尼或仑伐替尼是更好的替代选择。

仑伐替尼仅推荐用于评分不超过Child-Pugh A级患者。一般的来说，仑伐替尼比索拉非尼有更好的毒性控制，例如较低的HFS和脱发频率。根据REFLECT试验，它还有更高的ORR，更好的PFS和更长的TTP。因此，如果需要单药治疗，现在大多数临床医生更愿意从来仑替尼开始。然而，由于索拉非尼用于的临床使用的经验持续时间较长多，且在REFLECT试验中显示的中位OS不低，因此索拉非尼可能仍然是首选。

与索拉非尼类似，瑞戈非尼也靶向参与血管生成和肿瘤生长的激酶和细胞通路，如VEGFR、FGFR1、KIT、PDGFR、RET和BRAF。2017年4月，美国FDA批准使用瑞戈非尼治疗接受索拉非尼一线治疗失败的患者。该试验将573名接受索拉非尼合并ECOG 0-1和Child-Pugh A级进展的患者随机分为瑞戈非尼和安慰剂组。与安慰剂组的7.8个月、1.5个月、4%和36%相比，瑞戈非尼的中位OS、PFS、ORR、DCR为10.6个月、3.1个月、11%、65%。

在毒性方面，瑞戈非尼在高血压（瑞戈非尼15%、索拉非尼5%）、HFS（瑞戈非尼13%、索拉非尼1%）、疲劳（9%瑞戈非尼5%）和腹泻（3%瑞戈非尼3%、索拉非尼0%）中出现了更多的3/4级TRAEs。治疗组中68%的患者需要减少剂量，而对照组中只有31%的患者需要减少剂量。

卡博替尼是另一种VEGFR、MET、RET、AXL和KIT的多激酶抑制剂。其疗效在涉及707例患者的 CELESTIAL实验中得到了证实，该试验比较了索拉替尼后二线治疗后中的卡博替尼和安慰剂用于晚期肝癌二线治疗后的疗效和安全性。卡博替尼的中位OS、PFS、ORR为10.2个月、5.2个月、4%。安慰剂组的结果分别为8个月、1.9个月、<1%。

卡博替尼最常见的3/4级TRAEs包括HFS、高血压、AST升高、疲劳和腹泻。62%和16%接受卡博替尼治疗的患者因TRAEs而需要减少剂量和停止治疗。停用卡博替尼的主要原因是HFS、疲劳、食欲不振和腹泻。

雷莫西尤单抗是一种IgG1制剂，特异性靶向VEGFR-2并抑制其激活。雷莫西尤单抗于2019年5月被批准作为接受索拉非尼治疗后出现进展且AFP≥400 ng/mL患者的二线选择。III期 REACH-2试验评估了雷莫西尤单抗对于接受索拉非尼一线治疗后进展且基线AFP≥为400 ng/mL的患者的疗效。这是一项最终实验结果为阳性的研究。与安慰剂组相比，雷莫西尤单抗的中位OS、ORR、DCR为8.5个月、5%和39%，而安慰剂组为7.3个月、1%和39%。在毒性方面，3/4级TRAEs为高血压、低钠血症和AST升高。

2018年11月，美国FDA批准了帕博利珠单抗作为二线晚期HCC的治疗药物。在II期 KEYNOTE-224中，帕博利珠单抗在中位OS、ORR分别为12.9个月、17%。相应的III期KEYNOTE-240比较了经索拉非尼一线治疗失败的HCC患者的二线治疗：帕博利珠单抗治疗与最佳辅助治疗。与最佳辅助治疗组的10.6个月和2.8个月相比，帕博利珠单抗组的中位OS和PFS分别为13.9个月和3个月，没有统计显著性。

最近，III期临床试验KEYNOTE-394的OS数据首次在ASCO GI2022大会上发表。该研究在亚洲人群中测试了索拉非尼治疗后的接受帕博利珠单抗治疗的疗效，中位OS、PFS、ORR、DCR分别为14.6个月、2.6个月、13.7%和52.7%，与安慰剂组的13个月、2.3个月、1.3%和47.7%相比改善显著。

14.4–18.6%使用帕博利珠单抗治疗的患者和5.9-7.5%使用安慰剂的患者的经历了3/4级TRAEs。最常见的症状包括AST水平升高（7%）、ALT水平升高（4%）、疲劳（4%）和高胆红素血症（1%）。

卡瑞利珠单抗是一项国产自主研发的PD-1抑制剂，在2019年获批上市。在一项编号NCT02989922的2期临床实验中，共将220名符合条件的患者按照1：1：1随机分配到卡瑞利珠单抗3 mg/kg q2w或q3w组。主要研究终点ORR为14.7%，其中q2w组及q3w组的ORR分别为11.9%及17.6%。在6个月OS率分析中，所有患者的6个月OS率为74.4%，q2w组及q3w组的6个月OS率分别为75.9%及73.0%。此外，所有患者的12个月OS率为55.9%。

次要研究终点方面，所有患者中位OS为13.8个月，q2w组为14.2个月；q3w组为13.2个月。所有患者疾病控制率（DCR）为44.2%，其中，q2w组DCR为47.7%；q3w组DCR为40.7%。

卡瑞利珠单抗单药的3/4级不良反应的发生率为22%，主要为反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）为特殊的不良事件，且RCCEP的发生与ORR成正相关。此外值得注意的是，在接受卡瑞利珠单抗治疗的患者发生进展后，持续使用卡瑞利珠单抗仍可获益，对于中国晚期肝癌患者可能是新的治疗选择。

替雷利珠单抗同样是一款国产PD-1抑制剂，在RATIONALE 208研究中替雷利珠单抗在二线及以上治疗中显示出了令人鼓舞存获益，替雷利珠单抗肝细胞癌适应症也因此获批。研究结果显示，二线中位OS达13.8个月，至少接受过一线治疗的患者中位OS为13.8月，至少接受过一次二线治疗的患者中位OS为12.4月；中为PFS为2.7月

替雷利珠单抗在RATIONALE 208研究中，3/4级及以上TRAEs的发生率为14.5%，低于其他同类产品。常见的TRAE主要为肝功能损伤、无力、甲状腺功能减退等，未报告死亡案例。

伊匹木单抗是一种靶向CTLA-4分子的ICI，当与纳武单抗联合使用时，它们能有效地靶向两个不同的免疫检查点，从而释放适应性免疫反应。2020年3月，美国FDA批准了用于HCC晚期二线治疗的纳武单抗和伊匹木单抗。在I/II期CHECKMATE-040中，推荐方案的最佳ORR为32%，共有8%的患者达到了CR，24%的患者达到了PR，中位DOR为17个月。

推荐方案目前作为一线治疗正在III期 CHECKMATE-9DW试验中进行研究。免疫介导的副作用包括皮疹35%，肾上腺机能不全18%，甲状腺功能减退或甲状腺炎22%，结肠炎10%，肺炎10%，和输液相关反应8%。

二线全身治疗的最佳方案和最佳顺序尚未确定，这取决于患者的表现状态、肝功能和一线治疗的选择。ASCO指南建议，对于最初接受阿替利珠单抗-贝伐单抗或对单药产生耐药性的患者，二线选择包括TKIs，如索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼或卡博替尼。对于那些接受TKIs进展的患者，如索拉非尼或来伐替尼，考虑到更高ORR的潜力，纳武单抗-伊匹木单抗是首选，或如果患者不能耐受双重ICIs，则使用帕博利珠单抗单药治疗作为替代。如果索拉非尼或仑伐替尼被选择为一线治疗，而患者有免疫检查点抑制剂的禁忌症，瑞戈非尼或卡博替尼可以作为二线选择。雷莫西尤单抗推荐给AFP水平超过400 ng/mL的患者。

自FDA加速批准阿替利珠单抗和贝伐珠单抗以来，检查点抑制剂与多激酶抑制剂联合使用（特别是抗血管生成治疗），已成为主流。多项研究表明，ICIs和TKIs联合使用通过促进血管重塑和肿瘤免疫刺激具有协同作用。仑伐替尼和帕博利珠单抗在Ib期试验中进行了研究。该组合显示出较强的抗肿瘤活性，中位PFS、OS和ORR分别为9.7个月、20.4个月和46%。大多数AEs可通过剂量调整来控制。目前，该方案与仑伐替尼之间的直接比较正在III期LEAP-002试验未达到OS与PFS双终点，宣告失败，一如之前的COSMIC-312III实验未能到研究终点。目前在免疫+靶向在肝癌的领域，仍然是罗氏的“T+A”方案遥遥领先。

阿帕替尼和卡瑞利珠单抗（SHR1210）的组合也在剂量扩展和ESCALAⅠ期试验中进行了评估。推荐剂量为每天250毫克的阿帕替尼和每两周200毫克的卡瑞利珠单抗显示出临床益处，ORR为50%。因此，在II期 II RESCUE试验中对该方案进一步研究。RESCUE试验的最新结果最近发布在2021 ASCO会议上。数据截止时间的中位数为29.1个月。

在一线研究中，中位OS为20.1个月，2年OS为43.3%。在二线治疗中，中位OS为21.8个月，2年OS为44.6%，正在进行的III期试验（NCT03764293）旨在直接比较其与索拉非尼在一线治疗中的疗效。到数据截止的中位时间为29.1个月。在一线设置中，中位OS为20.1个月，2年OS为43.3%。在二线设置中，中位OS为21.8个月，2年OS为44.6%。目前，NCT03764293实验已经成功到达双终点，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的“双艾”方案用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗的上市许可申请已获得NMPA受理，据报道恒瑞早于今年5月份像FDA提出了上市申请。

在一项开标、单臂II期研究中，评估了信迪利单抗联合安罗替尼在不可切除或转移性HCC的一线治疗中的安全性和有效性。研究主要终点包括安全性和ORR，次要终点包括PFS和OS等。关于主要终点，根据RECIST v1.1标准，ORR为35.0%。中位PFS为12.2个月，中位OS未达到，18个月OS率为77.9%。40%的患者发生3级TRAEs，且可控；无4/5级TRAEs报告。

验目的为特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼一线治疗HCC晚期的OS以及根据RECIST v1.1标准评估PFS。该药物联合在之前的II期实验中，按照RECIST v1.1的标准评估，主要研究终点ORR为32.7%，对比IMbrave 150的33%、ORIENT-32的25%展现出一定优势，期待该组合在接下来与索拉非尼的头对头对比。

综上所述，晚期HCC的全身治疗在过去几年中取得了突破。靶向疗法以及免疫疗法的快速发展已经彻底改变了晚期HCC的全身治疗策略。随着精准医学与分子生物学技术的不断进步，一些除VEGF外的靶点也正在不断被发掘并进入临床前实验，相信未来两年内会有更多靶点、途径的药物步入临床从而进一步改善HCC晚期患者的生存状况。

参考文献：Feng, M.Y.; Chan, L.L.; Chan, S.L. Drug Treatment for Advanced Hepatocellular Carcinoma: First-Line and Beyond. Curr. Oncol. 2022, 29, 5489-5507. https://doi.org/10.3390/curroncol29080434