昨日，默克和卫材共同宣布抗PD-1疗法帕博利珠单抗联合口服多受体酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼与仑伐替尼单药对比的III期LEAP-002试验失利，作为不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的一线治疗，尽管患者的OS和PFS有改善的趋势，然而，这些结果并不符合预先指定的统计计划的统计显著性，未达到总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）的双重主要终点。消息一出，全场哗然，大热“CP”怎会折戟肝癌一线？
在这之前，让我们先来了解一下这对“CP”的进击之路。在首次获批用于子宫内膜癌后，其在肿瘤领域的探索逐渐扩展至包括肝癌在内的10大癌种，一时间可谓是“风头无两”。为何这次折戟肝癌一线会让大众如此震惊呢？主要还是前期他俩在肝癌领域“撒糖”太过啦！
基于前期Ib研究的积极数据，“可乐”组合登上JCO杂志，而且在2022 CSCO原发性肝瘤诊疗指南中,也将“可乐”组合作为晚期肝癌一线治疗的III级专家推荐(2B类证据)。根据mRECIST.1.1标准评估显示，所有患者的客观缓解率（ORR）高达46%，其中完全缓解（CR）占11%。中位总生存期（OS）甚至直接逼近2年（22个月），6个月生存率为81%，1年生存率为67.5%。这一结果也使得大家对这一组合抱有巨大期待！
LEAP-002研究中仑伐替尼单药治疗组的中位OS比先前报道的评估uHCC中仑伐替尼单药治疗的临床试验中观察到的要长，仑伐替尼单药一线用于晚期肝癌的疗效得到确证。但联合治疗双终点（OS、PFS）均未达到，是否提示着免疫联合在肝癌领域并非无往不利？目前，该研究暂未公布完整数据，预计在后续的医学会议上展示这些数据。
关于本研究中联合治疗的疗效，该联合治疗中所选用的帕博利珠单抗，此前已获批晚期肝癌二线治疗，但其在III期Keynote-240确证性研究中未能达到主要研究终点。但在今年公布的Keynote-394研究结果中，显示亚洲地区患者能从帕博利珠单抗治疗中显著获益。暂未知是否对该研究的人群亚组进行分析，或许可以期待该联合方案在亚洲患者中的临床数据。
其实，这也不是免疫联合在肝癌一线领域首个失利的III期研究，此前还有COSMIC-312研究，“阿替利珠单抗+卡博替尼”联合方案达到了其中一项主要终点，即无进展生存期（PFS）的显著改善，然而遗憾的是，在另一主要终点总生存期（OS）上，联合治疗组尽管显示出了改善趋势，但未达到统计学意义的改善。
研究共筛选1283例患者，432例被纳入卡博替尼+阿替利珠单抗组；217例纳入索拉非尼单药组；188例被纳入卡博替尼单药组。双药联合组（n=432）的mOS为15.4个月（96%CI：13.7~17.7），索拉非尼单药组的mOS为15.5个月（96%CI：12.1~未评估）。HR 0.90；96%CI：0.69~1.18；P=0.438）。
值得注意的是，在这项研究中，对患者进行了亚组分析，亚洲地区患者和HBV感染者能从联合治疗中获益，尤其是在HBV亚组（n=191），卡博替尼+阿替利珠单抗组和索拉非尼单药组的mOS分别为18.2个月和14.9个月（HR 0.53；95%CI：0.33~0.87）。这对亚太地区尤为重要，这部分的肝癌比世界其他地区更为常见，而且与HCV和非病毒原因相比，也主要由HBV引起。
当然成功的研究也有，比如IMbrave150研究，奠定了免疫联合治疗晚期肝癌的基础。而且，在这项研究中同样发现，针对中国亚组患者，OS获益比全球人群获益更多！综合这些研究的数据，在肝癌免疫治疗盛行的当下，不难想到，想要做到精准治疗肝癌，相关研究的病因学基线及亚组分析数据非常值得深入研究，不同亚组得到的数据明显不同，或可为特定人群带来新的治疗选择。
参考资料：
Merck and Eisai provide update on phase 3 LEAP-002 trial evaluating Keytruda (pembrolizumab) plus Lenvima (lenvatinib) versus Lenvima monotherapy in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. News release. Merck. August 3, 2022. Accessed August 3, 2022. https://bit.ly/3OWOtOu
本文仅供医学药学专业人士阅读
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