被忽视的肝癌局部治疗：质子治疗，单用或联合PD-1高效低毒-咚咚肿瘤科

近年来，局部治疗在晚期肝癌中的作用逐渐体现，TACE/HAIC是主要研究方向。由于肝细胞对于放射线的耐受低于肿瘤杀伤剂量，因此一直以来放疗在肝细胞癌的治疗中的地位并不高。多与PD-1/PD-L1联用，起到协同抗肿瘤作用。

质子治疗不同于传统放疗手段，医生可以控制质子释放其足以杀灭肿瘤细胞的能量的位置。质子穿过人体时，会减速并与电子相互作用，释放能量。能量释放的最高点叫做“布拉格峰”。医生可以指定布拉格峰的位置，对靶区肿瘤细胞造成最大打击。质子束与肿瘤的形状和深度相适形，同时保护健康组织和器官。NCCN指南允许在原发性肝肿瘤治疗中使用质子治疗。

质子治疗用于晚期肝癌的临床数据

1、常规肝癌

质子治疗的推荐剂量和可行性已被广泛研究。在一项I期剂量递增研究中，较高的剂量与显著较高的肿瘤应答率相关，且不增加毒性。一项早期II期试验包括30例HCC伴肝硬化患者，接受PBT治疗。2年局部无进展生存率(LPFS)和总生存率(OS)分别为96%和66%。

2、伴血管肿瘤血栓形成的肝细胞癌

HCC伴门静脉肿瘤血栓形成（PVTT）是一个已知的预后不良因素，一些研究将质子治疗视为一种可能的治疗方式。在12例接受50-72 GyPBT治疗肝肿瘤和PVTT的患者中，5年PFS率为24%。

3、大肝癌

较大的肿瘤对治疗构成更大的挑战。一项回顾性分析纳入了22例大肝癌患者（中位大小：11cm），质子治疗有效：2年肿瘤控制率为87%，且没有出现3级及以上毒性。

4、基线肝功能差

基线肝功能是影响可用治疗方案和生存的重要因素。在一项研究中，19例患有Child-Pugh C级肝硬化的HCC患者接受了质子治疗。未发现3级以上毒性。患者的2年OS率为42%。

联合PD-1/PD-L1，协同作用，高效低毒

这是一项回顾性研究，最终分析纳入了29例晚期HCC患者，在ICI治疗期间同时接受PBT。17名患者（59%）接受抗PD-1单药治疗（15例纳武利尤单抗和2例帕博利珠单抗），12例患者（41%）使用ICI联合治疗（4例使用纳武利尤单抗加索拉非尼或仑伐替尼；6例使用贝伐珠单抗联合纳武利尤单抗或阿替利珠单抗；2例使用纳武利尤单抗加伊匹木单抗）。大多数患者（90%）为BCLC C期，其中各有59%的患者在基线时存在宏观血管浸润（MVI）或肝外扩散（EHS）。

所有患者完成PBT方案。治疗开始后的中位随访时间为13.2个月(范围1.0-48.1)，6例(21%)患者在随访期间发生了场内肿瘤进展。场内肿瘤的中位TTP未达到，估计6个月、12个月、18个月和24个月的场内肿瘤控制（IFTC）率分别为86.4%、80.4%、65.1%和65.1%。

13例(45%)患者在随访期间观察到场外肿瘤进展。所有患者场外肿瘤的中位TTP为15.9个月(95% CI, 12.1 – 19.6个月)，估计的6、12、18和24个月的场外肿瘤控制（OFTC）率分别为86.4%、80.6%、35.5%和27.6%。

多因素分析显示只有MVI与场内肿瘤进展风险较低相关 (HR = 0.102, 95% CI = 0.010-0.981)。MVI组和非MVI组的1年IFTC率分别为100%和55%；影响场外肿瘤进展的独立因素为肿瘤大小>5 cm (HR = 4.957, 95% CI = 1.191~20.639)和MVI (HR = 0.140, 95% CI = 0.028 ~ 0.694)。

根据mRECIST标准，CR 5例(17%)，PR 10例(35%)，SD 6例(21%)，PD 4例(14%)为最佳应答。ORR为51.7%，疾病控制率为72.4%。15名应答者的中位DOR为14.1个月(95% CI, 9.1-19.1个月)。

所有患者的中位PFS为14.5个月(95% CI, 11.8 – 17.2个月)。6、12、18和24个月的PFS率分别为69.8%、65.3%、30.1%和30.1%。未达到中位OS。6、12、18和24个月OS率分别为88.0%、83.0%、77.4%和62.7%。