被低估的肝癌靶向药：另类靶点，别有用处，联合免疫，疗效更优！

首先，从作用靶点上，卡博替尼堪称史上最多靶点药物，包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT、TRKA、TRKB、MER、FLT-3等，这与肝癌其他靶向药物靶点十分相同，很大程度上避免了交叉耐药的发生。

VEGF通路是肝癌治疗中确定的治疗靶点，但针对这一通路的靶向治疗疗效一般，这就提示联合抑制其他通路有可能改善治疗疗效。与VEGF通路类似，受体酪氨酸激酶MET和AXL由肿瘤乏氧诱导。MET和AXL在肿瘤发生发展中扮演重要角色，包括促进上皮间质转化，侵袭和转移，此外两个激酶均参与抗血管生成治疗耐药。既往的研究显示，肝细胞癌患者高表达MET或AXL与更差的预后相关，此外，临床前研究显示，MET过表达或活化可以介导索拉非尼耐药。卡博替尼作为靶向VEGFR1-3，MET，AXL和多靶点酪氨酸激酶的抑制剂，注定在肝癌有着自己的一席之地。

卡博替尼的疗效与安全性最初是在一项纳入526名晚期肿瘤患者的多队列、随机、中止试验中进行研究的。包括HCC在内的九种不同肿瘤患者使用卡博替尼胶囊(100mg/次)治疗。在这项试验中，去势抵抗性前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、转移性乳腺癌、HCC和NSCLC中均观察到>40%的疾病控制率(DCR)。

HCC队列纳入了来自欧洲或美国(n=26)和亚洲(n=15)肝功能保留的晚期HCC患者(仅为Child-Pugh A期)。大多数患者接受过一线系统治疗(n= 30)，其中大多数患者接受索拉非尼(n=22)；9名患者是初次接受系统治疗的；2名患者之前接受过两次系统治疗。研究结果表明，12周的DCR为66%，其中2例患者部分缓解(5%)。亚洲患者的DCR为73%。所有患者的中位无进展生存(PFS)和总生存(OS)分别为5.2个月和11.5个月。

在一项全球、随机、双盲、三期临床试验(CELESTIAL, XL184-309)中，评估了卡博替尼对比安慰剂治疗经治的晚期HCC患者疗效与安全性。共有707名肝功能正常的患者(Child-Pugh A期)被随机分配以2:1的比例接受卡博替尼(60mg每日一次)或安慰剂治疗。主要终点为OS，次要终点为PFS和ORR。

中期分析结果表明，卡博替尼组OS明显更长：10.2 vs 8.0个月(HR 0.76；95%CI 0.63 0.92；p = 0.005)。中位PFS也有显著延长：5.2 vs 1.9个月(HR 0.44;95% CI 0.36 0.52;P<0.001） ORR分别为4%和<1% (p=0.009)。

在单臂1b期研究中，研究人员评估了新辅助卡博替尼和纳武利尤单抗在HCC患者中的可行性，包括传统切除标准以外的患者。研究共纳入15例患者，达到了其主要可行性终点。

在14例完成治疗并进行手术评估的患者中，13例可进行手术切除。1例患者对新辅助治疗没有临床反应，且肝脏储备不足，无法进行手术切除，该患者随后接受TACE局部治疗。在接受手术切除的患者中，1例患者因担心切除右侧门静脉蒂的肿瘤是否安全，未接受手术切除，继续接受全身治疗。其余12例患者(86%)成功接受了肿瘤切缘阴性的手术切除。

手术切除成功的12例患者中，4例有主要的病理缓解(肿瘤坏死90%以上)，1例有完全的病理缓解，即切除的患者中主要或完全的病理缓解率为5/12(42%)。根据RECIST 1.1，患者无病情进展，13/14的患者病情稳定(93%)，1例患者部分缓解(7%)。共有7例患者在研究基线时AFP升高，在8周治疗期间，所有患者的AFP均较基线至少下降30%。

卡博替尼和纳武利尤单抗在8周新辅助治疗期间的安全性和耐受性与两种单独药物的毒性特征一致。2例患者发生3级或更高等级治疗相关不良事件（TRAE，13.3%）。最常见的治疗相关不良事件是恶心、呕吐和疲劳；严重的治疗相关不良事件包括一例重症肌无力和一例自身免疫性肝炎，两者都可归因于纳武利尤单抗。

这项研究推进了HCC治疗的临床进展，证明了靶向治疗结合免疫检查点抑制剂在新辅助治疗中的应用。它也确立了在传统切除标准之外尝试现代全身治疗的前瞻性应用。尽管肝癌围手术期系统性治疗对提高无病生存率和总生存率有重要的需求，但目前还没有新辅助或辅助治疗的标准方案。总的来说，卡博替尼联合纳武利尤单抗新辅助治疗，随后进行手术切除是可行的。