世纪难题有望突破！“肝癌之源”乙肝迎来功能性治愈新希望，重磅新药正在进行中！

近日，葛兰素史克公司在国际肝脏大会上宣布，一款新型乙肝疗法取得了可喜的新进展——在24周的bepirovirsen治疗后，接近30%的慢性乙肝患者体内无法检出HBsAg和HBV-DNA，有望实现功能性治愈^[1]。

 

所谓功能性治愈就是指，患者自身的免疫系统足以压制病毒，无需服用任何药物，血液中也持续检测不到HBsAg和HBV-DNA。

 

此时，患者体内的乙肝病毒虽没有完全清除，但病毒活动已经停止，不会继续损害肝功能，更不具有传染性，可以像正常人一样生活。

 

目前，研究人员正在继续评估这些反应的持久性。如果一切顺利，预计将在2023年上半年开始相关的III期临床试验。

 

香港大学玛丽医院的袁孟峰教授在国际肝脏大会上接受B-Clear研究

 

乙肝是全球主要的一个健康威胁。据世卫组织估计，全球约有3亿人感染慢性乙肝，每年约有82万人死于乙肝造成的肝硬化、肝癌等并发症^[2]。中国也是一个乙肝大国，约有7000万乙肝病毒携带者，84%的肝癌由乙肝造成^[3,4]。

 

在慢性乙肝感染中，乙肝表面抗原（HBsAg）是帮助乙肝病毒逃避免疫监视，维持慢性感染的一个关键分子^[5]。让HBsAg转阴，重建对乙肝病毒的免疫反应，是实现功能性治愈的重要一步。

 

不过目前慢性乙肝的主要治疗方法——核苷/核苷酸类似物（NA），虽可以有效抑制乙肝病毒的活动，减缓肝纤维化和肝硬化，但对HBsAg的水平影响很小^[6]。即使终身治疗，HBsAg的转阴率也不高，停药后复发率很高^[7]。

 

而另一种慢性乙肝的常见治疗方法——聚乙二醇干扰素，虽然HBsAg转阴率较高，但副作用较为严重，很多患者无法耐受或不愿使用^[8]。

 

Bepirovirsen是一种反义寡核苷酸药物，可以通过RNA干扰抑制乙肝病毒的蛋白合成。而且，bepirovirsen的结合位点存在于所有乙肝病毒的mRNA和前基因组RNA中，所有乙肝病毒的RNA、DNA和蛋白表达都会受到bepirovirsen的抑制^[9]。

 

反义寡核苷酸抑制乙肝病毒基因所有转录本的表达

 

B-Clear研究评估了bepirovirsen治疗慢性乙肝的效果。该研究分为两个平行的队列，分别纳入接受或未接受NA治疗的患者。根据初步公布的研究结果，在300mg/周的bepirovirsen治疗24周后：

• ● 68位接受过NA治疗的患者中，28%的HBsAg和HBV-DNA无法检出；

• ● 70位未接受过NA治疗的患者中，29%的HBsAg和HBV-DNA无法检出；

• ● 接受过和未接受过NA治疗的患者中，严重不良事件的发生率分别为3%和4%，治疗相关严重不良事件的发生率均低于1%。

300mg/周bepirovirsen治疗24周后，近30%的患者HBsAg和HBV-DNA无法检出

 

更为详细的数据预计将在今年晚些时候发表，我们也将持续关注。

 

 

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参考文献：

[1]. https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-presents-promising-new-data-for-bepirovirsen-an-investigational-treatment-for-chronic-hepatitis-b/

[2]. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b

[3]. El-Serag H B.Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma[J].Gastroenterology, 2012, 142(6): 1264-1273. e1.

[4]. 王贵强,段钟平,王福生,庄辉,李太生,郑素军,赵鸿,侯金林,贾继东,徐小元,崔富强,魏来.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].实用肝脏病杂志,2020,23(01):9-32.

[5]. Tan A, Koh S, Bertoletti A. Immune response in hepatitis B virus infection[J]. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 2015, 5(8): a021428.

[6]. Lam Y F, Seto W K, Wong D, et al. Seven-year treatment outcome of entecavir in a real-world cohort: effects on clinical parameters, HBsAg and HBcrAg levels[J]. Clinical and translational gastroenterology, 2017, 8(10): e125.

[7]. European Association For The Study Of The Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of hepatology, 2017, 67(2): 370-398.

[8]. Lok A S, Zoulim F, Dusheiko G, et al. Hepatitis B cure: from discovery to regulatory approval[J]. Journal of hepatology, 2017, 67(4): 847-861.

[9]. Yuen M F, Heo J, Jang J W, et al. Safety, tolerability and antiviral activity of the antisense oligonucleotide bepirovirsen in patients with chronic hepatitis B: A phase 2 randomized controlled trial[J]. Nature Medicine, 2021, 27(10): 1725-1734.