阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（ATZ/BV）已被批准为晚期肝细胞癌的一线治疗。CTNNB1和TP53是最常见的肝癌伴随突变。具有CTNNB1突变的HCC的特征是体积小且分化良好的肿瘤。此外，CTNNB1突变在非T细胞炎症的肿瘤中也富集，这类肿瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的临床反应不佳。CTNNB1突变与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗效果之间的关系值得关注，但仍有待阐明。
研究分析了33例接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的患者的血浆样本。慢性肝损伤主要由HBV(3例)、HCV(8例)、酒精(3例)和其他(19例)引起。Child-Pugh分类为A5类(n = 18)， A6类(n = 15)。BCLC B期患者8例，C期患者25例。18例患者采用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗作为一线全身治疗方案。14例伴大血管侵犯(MVI)， 18例伴肝外扩散(EHS)。33例患者中有8例(24.2%)发现外显子CTNNB1至少有1个错义突变（MT），其他患者为野生型CTNNB1（WT）。
根据CTNNB1突变的存在或不存在来研究患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗后的反应和预后。WT和MT CTNNB1患者的客观缓解率(ORR)分别为8.0%(2/25)和12.5% (1/8)；疾病控制率(DCR)分别为68.0%(17/25)和87.5%(7/8)。总的来说，ORR和DCR没有显著差异。即使仅限于既往未接受全身化疗的患者，CTNNB1突变或未突变患者的ORR和DCR也无显著差异。
中位随访8.2个月，两组患者中位PFS无统计学差异(6.6个月vs. 7.6个月，p = 0.772)。同样，两组间的OS也未观察到统计学上的显著差异(中位:13.6个月vs. 12.3个月)。
总之，尽管该研究是基于有限的病例数，但CTNNB1突变患者的治疗反应和预后与未发生CTNNB1突变的患者相当。
在安全性方面，WT和MT型CTNNB1患者各有6例(75.0%)和19例(76.0%)出现不良反应（AEs）。WT组中5例患者(甲状腺功能减退、垂体功能减退)、MT组中3例患者(甲状腺功能亢进、1型糖尿病)怀疑存在免疫相关不良事件(irAEs)。
讨 论
COSMIC数据库显示，欧洲和美洲HCC患者中CTNNB1的突变率高于亚洲患者。此外，据报道CTNNB1突变与HCV相关的HCC相关。这可能也是CTNNB1突变检出率较以往报道较低的原因之一。
ICIs包括阿替利珠单抗是针对检查点分子的抑制性抗体，并重新激活抑制的免疫反应。然而，携带CTNNB1突变的肿瘤被称为非T细胞炎症肿瘤，这种肿瘤对ICI反应不良。贝伐珠单抗的靶点VEGF与血管内皮细胞上特异性表达的VEGFR2结合，VEGF不仅能促进血管内皮细胞的增殖和迁移，还能作用于多种免疫细胞，抑制肿瘤免疫。因此，本研究也评价了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗对ICI单用无反应的CTNNB1突变肝癌患者的疗效。
研究结果显示，WT组和MT CTNNB1组之间没有观察到基于RECIST标准评估的治疗反应百分比的显著差异。与这些结果一致的是，PFS和OS均未观察到显著差异。总的来说，研究结果提示阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的治疗效果可能与CTNNB1突变的存在或不存在无关。需要对大量的患者进行进一步的分析，并进行较长的观察时间，才能建立可靠的证据。
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