免疫联合助力新辅助治疗，肝癌患者成功实现降期

一名66岁男性因腹痛和腹胀就诊，发现肝脏肿块，确定为肝细胞癌。患者既往史包括良性前列腺增生(BPH)、用干扰素治疗的丙型肝炎、Child Pugh A级肝硬化。

对系统进行复查，除出现腹痛外，均为阴性。体格检查显示肠音正常，腹部柔软无压痛，有一定的膨胀，没有肝脾肿大。本院肺部检查不明显，生命体征正常，ECOG评分为1。

肝脏超音波及CT扫描显示右肝部有一个直径5公分的肿块。门脉高压伴中度脾肿大及小至中度腹水。在影像学上也可见胆总管支架（何时放置未知），胆囊壁无特异性增厚。

肝功能检查结果：丙氨酸转氨酶11(正常5 ~ 35)U/L，天冬氨酸转氨酶17(正常5 ~ 30)U/L，碱性磷酸酶173(正常25 ~ 100)U/L。肿瘤标志物α-甲胎蛋白（AFP）在出现时约为43.9ug/L，而CA19-9在初始时为62u/mL。

患者入院接受肿瘤评估，初诊为低分化、多发、3级HCC。肝脏成像报告和数据系统(LI-RADS)评分为5分(动脉增强、冲洗和尺寸大于20mm)。同时也发现轻微的肝内胆道扩张。肿瘤局限于肝脏，边缘清晰，无血管侵犯，影像学标准区域淋巴结正常，无远处转移迹象.

患者接受了静脉注射共6个周期的阿替利珠单抗1200mg，每3周一次；加上每3周一次给予的贝伐珠单抗15 mg/kg(共5个周期)。治疗8周后MRI随访显示7节段肿瘤缩小，治疗间隔明显。

6个月的影像学随访显示，治疗后肝右叶萎缩，稳定无强化的第7节段肿块(LR-TR不能存活)；肝脏第2段有一个8mm的新病变。PET/CT扫描显示右肝无代谢摄取，胆总管疑有炎症摄取。骨扫描未发现骨转移。

患者接受全肝切除/外植体+胆囊切除，肝活检显示典型的3级低分化肝细胞癌：肿瘤大小为3.3 cm，位于右叶第7段，左叶第2段。肿瘤局限于肝脏，边缘呈阴性。肝门可见前腔长轴径(LAD)，最大结节2.7 cm。KRAS、NRAS、BRAF和HER2的分子检测均为阴性，微卫星不稳定性(MSI)稳定。

此次我们报告了使用新辅助联合全身治疗阿替利珠单抗(免疫治疗)和贝伐珠单抗(靶向治疗)成功实现肿瘤降期。阿替利珠单抗是一种特异性结合PD-L1的单克隆抗体，抑制PD-1和B7.1(即CD80受体)之间的相互作用。PD-L1是一种在癌细胞上发现的免疫检查点蛋白，通过结合PD-1和B7.1下调抗肿瘤T细胞特性。随着PD-1和B7.1相互作用的抑制，T细胞能够正常发挥抗肿瘤细胞的功能。贝伐珠单抗选择性结合循环VEGF(血管内皮生长因子)，并抑制VEGF与其细胞表面受体的结合。这种抑制作用直接减少了肿瘤血管的微血管生长，从而使肿瘤组织供血不足。VEGF抑制的附加效应是血管通透性的增加，改善了化疗药物对肿瘤细胞的传递，进一步加速了细胞凋亡。

本报告中的患者在原位肝移植前接受了阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗未分化肝癌(III级)。经新辅助治疗后，影像学表现出明显的反应，包括肝肿物缩小，没有观察到以前注意到的导管周围肿瘤扩散。他的肝酶也随着治疗反应而降低。在最后一次免疫治疗8周后进行原位肝移植治疗。之后，患者开始服用他克莫司1 mg胶囊，2次/ d，霉酚酸酯500 mg片，2次/ d进行免疫抑制。本例患者没有出现术后并发症或移植排斥反应。在移植后大约1年的随访中，患者继续健康良好，移植稳定，没有癌症复发的迹象。

目前，正在进行一项临床试验，以说明在肝移植前使用免疫检查点抑制剂的可行性(NCT05185505)。鉴于这一领域的结论性结果的数据缺乏，相信这一病例报告为前瞻性试验提供了基础，以进一步研究靶向血管生成和PD-L1信号在可切除肝癌患者中的临床效益。