一线治疗：
二线治疗：
2022版更新部分为红色
2020年前，晚期肝癌一线治疗一直由索拉非尼，仑伐替尼和奥沙利铂等化疗统治。
2021年6月，国内泽璟生物的多纳非尼获批上市，凭借ZGDH3研究的积极结果成为了广大患者的一线治疗新选择。在多纳非尼和索拉非尼头对头的ZGDH3研究中，多纳非尼的中位总生存期显著优于索拉非尼(12.1个月 vs 10.3个月)，在客观缓解率和疾病控制率上有改善趋势，此外，在安全性方面3级以上不良反应发生率明显低于索拉非尼(57.4% vs 67.5%)。
2020年，晚期肝癌一线、二线治疗迎来大变革，多款新疗法入选，包括阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，免疫检查位点单抗单药及联合治疗方案等，肝癌的免疫治疗横跨二线到一线，并开始进入辅助治疗和新辅助治疗阶段，重塑了竞争格局。
在IMbrave150研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组较索拉非尼组显著延长mOS（19.2vs 13.4个月）和mPFS（6.9个月 vs. 4.3个月），且中国亚组的数据比整体人群更出色。
此外，以卡瑞利珠单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗为代表的免疫检查位点单抗也以或单药，或联合TKI，或联合化疗的方式进入2020年版指南的晚期一线和二线治疗。
2022版原发性肝癌诊疗指南在2020版基础上，多个国产创新药治疗方案相继进入指南，免疫检查位点单抗联合治疗方案成为晚期肝癌一线治疗的重要选择。
其中信达生物的 “双达组合”进入2022版临床指南一线治疗，ORIENT32研究显示，“双达组合”相比索拉非尼显著改善mOS（19.2个月 vs 13.4个月，HR=0.66）和mPFS（6.9个月 vs 4.3个月，HR=0.65）, 客观缓解率ORR显著提升（30% vs 11%）。
安全性方面，整体来看，双达组合组的不良反应发生率与索拉非尼组相似。
度伐利尤单抗联合替西木单抗（“I+T”方案, PDL1+CTLA4双免疫疗法）进入2022年肝癌一线治疗的首选推荐方案，该入选主要基于HIMALAYA临床中“I+T”方案相比索拉非尼在患者总生存期改善方面显示出统计学意义和临床意义（16.4个月 vs 13.8个月），并显著提高ORR（20.1% vs 5.1%）。
HIMALAYA临床数据
不良事件分析
恒瑞“双艾组合”由2020年指南中一线治疗备选方案升级为首选治疗方案之一，基于RESCUE临床中的研究结果，“双艾组合”在肝癌治疗的一线和二线中均显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性, 2021年ASCO公布的数据显示双艾组合在一线肝癌患者中中位OS长达20.1个月，二线肝癌中中位OS长达21.8个月，该数据还在持续更新中。
值得注意的是，虽然双艾组合的一线治疗还未正式上市获批，但已经获得了一线的一级推荐。
双艾一线和二线ORR
不良事件分析
相比肝癌一线治疗多个组合入选，肝癌二线治疗变化不大，替雷利珠单抗在2021年获批肝癌二线治疗后成功进入2022版指南的二线首选方案，而相对应的是纳武利尤单抗则从首选方案中被移出。
2022版原发性肝癌诊疗指南在2020版的基础上虽然增加多种治疗方案，但是二线及末线治疗以及“肝功能 Child-Pugh B 级(>7 分) 和 C 级”患者的治疗乏善可陈，中医治疗及姑息治疗成为患者最后的救命稻草，末线治疗仍面临着大量的未被满足的需求。
据GLOBOCAN最新统计数据，2020年全球新发肝癌病例约90.6万人，死亡病例约83.0万人。2020年中国新发肝癌病例数约41.0万，死亡病例数约39.1万。由于人口老龄化和多种诱发因素（肝炎病毒，肥胖，酒精等），肝癌病例在未来几十年还可能继续增加。
中国肝癌药物市场以 23.7%的年复合增长率从 2016 年的 30.5 亿元增长至 2020 年的71.5亿元。随着创新药物不断获批中国肝癌市场预计将在 2025 年达到252.8 亿元，市场潜力较大。
对于肝癌一线治疗，索拉非尼、仑伐替尼等靶向药物治疗临床应用多年，但ORR较低，不良反应发生率偏高。免疫检查点抑制剂为基础的联合方案显著延长了总生存期，特别是PD-1联合VEGF方案表现出显著优势的ORR、mOS，是肝癌免疫治疗领域里程碑式的成就，但其治疗导致的三级以上不良反应也在45%左右，远高于单药的AE发生率。
对于肝癌二线治疗，TKI、单抗药物和免疫治疗是目前主要推荐的治疗手段，其中TKI、单抗药物和PD-1单抗单药的ORR均在15%以下，mOS也都停留在14个月以下。双免疫方案对于客观缓解率和总体生存期有显著改善，但是同样面对较高风险的AE发生率和因AE中断继续用药的发生率。
对于肝癌末线治疗及Child-Pugh B>7& C级的患者，目前尚缺乏有效的治疗手段。肝功能严重不足患者、PD-(L)1为基础的联合疗法和TKI为主的单药疗法进展后的治疗是肝癌药物研发需要攻克的核心难题，存在大量未满足临床需求。新进批准的淫羊藿素软胶囊获得了CSCO2022指南的推荐。2022版原发性肝癌CSCO诊疗指南出炉！
根治性切除是早期和部分进展期肝癌治疗的最重要手段，但目前肝切除术后5年复发率高达50%~70%。术后辅助治疗是防止肿瘤复发的重要手段，但目前仍缺乏高等级临床证据指导，术后辅助治疗长期以来一直是肝癌综合治疗中的薄弱环节，海内外不少企业已瞄准该需求布局相关临床。
一线PD-(L)1+VEGF、PD-(L)1+CTLA-4：
其他二线单抗中，ALK-1的临床表现值得期待，抗血管生成是一线和二线对抗肝癌的核心机制，大多数药物走VEGFR这条通路，二线治疗换ALK-1抗血管通路的效果或许会更好：
末线治疗缺口严重，CAR-T可能带来希望。GPC3-CAR-T末线治疗转移性肝癌的ORR达23%，mOS达到9.3个月，1年整体生存率达到42%，后续临床进展值得关注：
肝癌围手术期治疗是一块洼地，目前多个PD-1单药或联合治疗方案以及TKI联合方案都已布局围手术期，并且有多个研究已经进入III期临床。例如K药单药(KEYNOTE-937)，O药单药(CHECKMATE-9DX)，度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗(PD-1+VEFG，EMERALD)，T+A方案(PD-1+VEFG，IMbrave050)，双艾方案(PD-1+TKI)等；
针对肝癌新辅助治疗也有多个方案在研，包括替雷利珠单抗或联合仑伐替尼(PD-1或PD-1+TKI，TALENT)，O药+Y药方案(PD-A+CTLA-4)，特瑞普利单抗单药或联合仑伐替尼(PD-1或PD-1+TKI)，信迪利单抗联合TACE(PD-1+TACE)等。
肝癌预后极差，发病率与死亡率之比达到 1：0.9。在欧洲、北美国家和地区肝癌5年生存率均低于20%，而在我国5年生存率仅为12.1%。我国肝癌的主要病因是乙型肝炎（HBV，占80%-90%），而在国外主要是丙型肝炎（HCV）。
与欧美国家相比，我国肝癌在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现和分期上都具有高度异质性，这导致同种药物的治疗效果在我国和国外可能有所差异。因此国产药要出海，不仅要考虑国际多中心临床，还得把控HCV+患者入组人数占比的问题。
对于肝癌一线治疗，奥沙利铂为主的系统治疗由于疗效有限，使用范围会被逐渐压缩。索拉非尼和仑伐替尼临床使用时间较长，但因为安全性不高，未来可能会被安全性更高的TKI取代。
另外值得注意的是，PD-1+VEGF方案三级以上AE发生率在45%-60%，PD-1+CTLA-4三级以上不良反应发生率也在30%左右，相比PD-1单药存在一定的耐受性问题。PD-1+TKI的三级以上AE发生率在70%以上，可能更适合作为备选方案。国产的PD-1/CTLA-4双抗药物的ORR均突破40%，并且与仑伐替尼联用的三级不良反应率在30%以下，其后续临床结果值得期待。
对于肝癌二线治疗，雷莫芦单抗另辟蹊径，证明在经索拉非尼治疗进展且AFP>400ng/ml的人群中有效，该适应症有望在国内获批。PD-1单抗联合TKI将中位总生存期延长突破20个月，同时ORR也超过20%，但是三级以上不良反应率较高，会成为可耐受人群的重要选择。
参考：1.相关企业官网；2.东吴证券研究所肝癌研报；3.普华有策肝癌市场研报。
X