通过抗血管生成疗法进行血管正常化可能改变肿瘤微环境并导致免疫细胞的增强迁移，提示抗血管生成疗法和免疫疗法的协同作用。联合抗血管生成剂和ICI的临床益处已经报道了各种实体瘤，包括HCC。信迪利单抗是一种选择性IgG4抗PD-1单克隆抗体，具有高亲和力，与PD-1受体结合并阻断其与PD-L1和PD-L2的相互作用。安罗替尼是一种靶向VEGFR，FGFR，PDGFR和c-Kit的抗血管生成TKI，已在包括肝癌在内的几种肿瘤类型中显示出广泛的抗肿瘤活性。
在一项开标、单臂II期研究中，评估了信迪利单抗联合安罗替尼在不可切除或转移性HCC的一线治疗中的安全性和有效性，并初步探索联合治疗的潜在生物标志物。研究共招募了20名患者。25%（5/20）的患者为BCLC B期，75%（15/20）的患者为BCLC C期。所有患者均有乙型肝炎病毒感染。19名（95.0%）患者的肝功能为Child-Pugh A级。4例（20.0%）患者有大血管浸润，14例（70.0%）患者有肝外扩散，最常见的肝外部位是骨骼和淋巴结。
所有患者接受信迪利单抗200mg Q3W，安罗替尼12mg QD，用2周停1周。研究主要终点包括安全性和客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、反应持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
研究结果显示，在研究的剂量限值毒性（DLT）阶段入组的6名患者中未报告DLT。所有患者均发生任何等级的治疗相关性不良反应（TRAEs）。8例（40.0%）患者报告了3级TRAEs，其中最常见的是血小板计数降低（10.0%）和γ-谷氨酰转移酶增加（10.0%）。没有报告4/5级TRAE。
关于主要终点，根据RECIST v1.1标准，1名患者达到CR，9名患者（包括3例未确诊病例）达到PR，ORR为35.0%（95%CI 15.4%~59.2%）。而根据mRECIST标准，2例患者达到CR，12例患者（包括3例未确诊病例）达到PR，ORR为55.0%（95%CI 31.5%~76.9%）。两种标准评估的DCR均为95.0%（95%CI 73.1%~99.9%）。
根据RECIST v1.1标准，中位至治疗反应时间为1.6个月（95%CI 1.4~4.4个月），中位DoR为10.3个月（95%CI 1.7~NR）。根据mRECIST，中位至治疗反应时间为1.6个月（95%CI 1.4~2.7个月），中位DoR为13.1个月（95%CI 1.7~NR）。
患者中位随访时间为14.7个月（95%CI，6.6~21.9个月）。中位PFS为12.2个月（95%CI，3.8~NR），12个月PFS率为50.2%（95%CI，31.4%~80.1%）。中位OS未达到（95%CI，16.3个月~NR），18个月OS率为77.9%（95%CI，54.6%~100.0%）。
出现免疫相关不良反应（irAE）的患者的中位PFS明显长于未出现irAE的患者（NR vs 6.8个月，P=0.02）。此外，3级TRAEs患者的中位PFS也明显长于非3级TRAEs的患者（NR vs 8.7个月，P=0.03）。
总的来说，随着时间的推移，AFP水平下降较大的患者比AFP水平下降较小、没有变化或增加的患者的治疗持续时间更长。此外，有AFP反应的患者比无AFP反应的患者表现出更大的PFS获益(16.3 vs. 3.6个月)。
总的来说，随着时间的推移，AFP水平下降较大的患者比AFP水平下降较小、没有变化或增加的患者的治疗持续时间更长。此外，有AFP反应的患者比无AFP反应的患者表现出更大的PFS获益(16.3 vs. 3.6个月)。
此外，与基线LDH相比，治疗8周内10例患者血浆LDH水平升高，10例患者血浆LDH水平下降。与LDH水平升高的患者相比，LDH水平降低的患者的中位PFS明显更长(NR vs. 5.2个月，P = 0.020)。
总的来说，这项单臂II期临床试验是首次研究信迪利单抗与安罗替尼联合一线治疗中国中晚期肝癌合并HBV患者的疗效和安全性。结果显示，联合治疗的ORR为55.0%，DCR为95.0%。40%的患者发生3级TRAE，且可控；无4/5级TRAE报告。这些研究结果表明，信迪利单抗和抗血管生成药安罗替尼联合使用是安全的，并为未接受过系统性治疗的不可切除或转移性HCC患者提供了有前景的临床益处。
参考来源：
Safety and Efficacy of Sintilimab and Anlotinib as First Line Treatment for Advanced Hepatocellular Carcinoma (KEEP-G04): A Single-Arm Phase 2 Study
本文仅供医学药学专业人士阅读
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