守得云开见月明！免疫联合一线治疗入选2022 CSCO胆道肿瘤诊疗指南

周教授提到，此次指南修订将会在辅助治疗部分增加“S-1单药”治疗。

根据BILCAP研究，卡培他滨一直是胆道肿瘤辅助治疗的首选药物，但卡培他滨与单纯手术在总生存上没有统计学差异（mOS：51.1个月 vs 36.4个月，P=0.097）。S-1在胆道肿瘤中显示出良好的疗效和安全性。在一项开放标签、随机多中心、对照III期研究中，观察到S-1用于胆道肿瘤的术后治疗，OS显著延长，尽管无复发生存率（RFS）没有显著延长。

此外，周军教授对既往的胆道肿瘤辅助化疗的III期随机对照研究进行了分析发现，两项获得积极结果的临床研究中，入组患者的比例中，肝内胆管癌患者占比较少，这可能意味着非肝内胆管癌的患者可能更容易从辅助化疗中获益。

此次指南更新的最大亮点就是免疫治疗在胆道肿瘤治疗中的突破！基于TOPAZ-1研究结果，此次指南中新增“吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗（I级专家推荐，1A类证据）”作为胆道肿瘤的一线治疗方案。

TOPAZ-1 (NCT03875235)是首个评估一线免疫疗法+ GemCis治疗晚期BTC的全球III期研究。在这项研究中期分析的数据截止点(2021年8月11日)，685名先前未经治疗的不可切除的局部晚期、复发或转移性BTC患者被随机分为度伐利尤单抗+ GemCis组(n=341)或安慰剂+ GemCis组 (n=344）。

该研究达到了主要研究终点。与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+ GemCis显著改善了OS(mOS分别为12.8 vs 11.5个月；p=0.021)。与安慰剂相比，度伐利尤单抗也显著改善PFS (mPFS未7.2 vs 5.7个月；p=0.001)。度伐利尤单抗组的ORR为26.7%，安慰剂组为18.7%。TOPAZ-1研究是首个在全球III期研究中报告免疫疗法加化疗作为晚期BTC一线治疗的阳性结果，在预先指定的中期分析中达到了主要终点：度伐利尤单抗+ GemCis与安慰剂+GemCis相比，显示了具有统计学意义和临床意义的延长总生存期，且没有增加额外的毒性。因此度伐利尤单抗+ GemCis是一种有效的一线治疗，此次入选指南也意味着其成为晚期BTC患者的一种新的治疗标准。

除了免疫治疗在胆道肿瘤的一线进展外，周教授还提出了是否可以将“脂质体伊立替康联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙”纳入指南，作为II级专家推荐，2B类证据。这一方案的提出是基于一项随机II期NIFE试验的最终结果，这一方案的4个月PFS率达到51.02%，达到了研究的主要终点，且安全性与既往发表的数据一致，值得进一步的研究。

可以看出，这是胆道肿瘤诊疗指南最有意义的一次更新，一线治疗格局有了重大变化，不再以单一的化疗为主，首次确认了免疫治疗在胆道肿瘤中的作用，为患者提供了新的治疗选择，也为免疫治疗在胆道肿瘤中的应用注入了一剂强心针！

周教授指出，胆道肿瘤二线治疗的更新还需要进行更进一步的专家讨论，但目前可以给出一定的修订意见。

针对佩米替尼（pemigatinib），周教授提出是否可以将其推荐等级由“III级专家推荐”上升至“II级专家推荐，2A类证据”）。这一意见的提出主要是考虑到4月初佩米替尼在国内的获批。佩米替尼在中国大陆获批是基于FIGHT-202的针对中国患者人群II期桥接试验，此研究证实佩米替尼在既往接受过一线系统性治疗失败并且携带有FGFR2重排/融合的中国胆管癌患者中同样有效且耐受性良好，未见新的安全性信号。在中国胆管癌受试者中，佩米替尼片的肿瘤客观缓解率达50%，中位无进展生存期为6.3个月。除了疗效外，在国内上市也意味着患者的药物可及性大大提高，因此，推荐等级也可相应上升。

除了佩米替尼外，周教授还提出是否增加“Derazantinib作为FGFR融合/重排患者的推荐（III级推荐，2A类证据）”。这一意见的提出也是基于一项II期FIDES-01研究。队列1共纳入103名先前接受过至少一种化疗方案的携带FGFR2基因融合的iCCA患者。最新分析显示客观缓解率ORR从20.4%上升到21.4%，疾病控制率DCR从72.8%上升到74.8%，中位无进展生存期PFS从6.6个月上升到7.8个月，进一步支持了该适应症中Derazantinib单药治疗的临床相关疗效。

众所周知，胆管癌中获批的靶向药物均针对FGFR2融合/重排患者，但对于除这意外的FGFR2基因改变暂无相关推荐，这部分患者也缺少有效的治疗药物。周教授提出，增加“是否为非融合/重排的FGFR突变/扩增患者增加III级推荐，2B类证据，并增加Derazantinib/厄达非尼的推荐”。这一意见的提出也是基于两项研究结果。

FIDES-01研究纳入了一个专门的队列患者，这些患者患有FGFR2M/A+晚期iCCA，且曾接受过化疗；患者每天接受300mg Derazantinib治疗。到目前为止，已有28名患者接受了治疗。在这些患者中观察到的FGFR2M/A包括错义点突变(78%)，其他短变异(11%)和扩增(11%)。在本次中期疗效分析中纳入的23名患者中，最佳总体疗效(研究者评估)被证实为：2名患者部分缓解(8.7%)，另外15名患者病情稳定(65.2%)，疾病控制率为73.9%。中位PFS为7.3个月，3个月和6个月无进展的概率分别为76.3%和50.3%。安全性与之前一致。这项FIDES-01研究的中期数据表明，在至少一种标准化疗后进展的伴有FGFR2M/A的晚期iCCA患者，使用Derazantinib治疗可获得临床益处。据研究人员所知，这是第一个在含有FGFR2M/A的iCCA患者取得具有临床意义的抗肿瘤疗效的前瞻性计划队列。

一项正在进行的LUC2001开放标签、多中心、IIa期研究(NCT02699606)的最新分析，该研究调查了厄达非尼在在既往全身治疗≥1次后进展的、FGFR改变的亚洲晚期CCA患者中的有效性和安全性。中位随访时间为22.4个月。研究结果显示，所有患者的ORR为40.9%，中位缓解时间为1.8个月。中位DOR为7.3个月。中位PFS为5.6个月，中位OS为40.2个月。3级TEAEs发生在68.2%的患者中，其中最常见的是口腔炎和丙氨酸转氨酶(ALT)升高。FGFR改变的亚洲晚期CCA患者使用厄达非尼治疗具有持久的疗效和可管理的安全性，支持了在该人群中的早期使用。

HER2过表达在胆囊癌中的发生率约为19%，肝外胆管癌17%，肝内胆管癌5%。周教授提到，讨论是否“为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗增加II级专家推荐，2A类证据”。这也是基于著名的非随机、多中心、开放标签、IIa期MyPathway篮子试验结果。研究共纳入39例胆道肿瘤患者，在数据截止时，均可评估联合治疗的疗效，中位随访8.1个月。39例患者中有9例达到部分缓解，ORR为23%（95% CI 11-39)。在安全性方面，39例患者中有18例(46%)报告3-4级紧急治疗不良事件，最常见的是丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶升高(39例中分别有5例[13%])。

在汇报最后，周教授提到了一个罕见的突变靶点——NRG1，它是一个临床可针对的靶点，可与HER2结合，并阻止NRG1和HER3相互作用，可以有效抑制细胞生长和分子信号，目前已获得FDA授予的孤儿药资格和快速通道资格认定。对于这一靶点的推荐也是基于一项研究中的1例胆管癌患者。尽管患者只有1例，但也取得了PR的疗效。作为罕见突变，将其纳入指南，也是为这一部分的患者提供了治疗选择！